PDE4是一种环磷酸腺苷（cAMP）特异性磷酸二酯酶，具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用，甚至有人认为PDE4抑制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。

 PDE4酶被确认为一种有效的抗炎靶点已经超过30年。最早发现对PDE4酶有抑制作用的药物是茶碱类药物（如氨茶碱）。这类药物是非选择性抑制剂，它既可以通过抑制PDE3使支气管舒张，也可以通过PDE3和PDE4抑制炎症细胞的活性，其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低得多。其缺点在于氨茶碱对中枢神经系统、胃肠道及心血管系统的PDE抑制作用导致了很多副作用，如头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作用限制了它的应用。

 于是，科学家们开始寻找对PDE4酶具有特异性作用的抑制剂，第一代典型产品为Schering AG公司开发的洛利普兰（rolipram），商品名为Adeo。最初，洛利普兰用于抑郁症的治疗，日本明治精工株式会社开发洛利普兰用于哮喘和COPD的治疗。但是由于它会导致强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应，使临床应用受到限制。

 第二代代表性药物为葛兰素史克公司的西洛司特（cilomilast）。多项临床试验显示，长期口服西洛司特可以缓解COPD患者临床症状，而且由于其选择性地与PDE4受体上的PDEL位点相结合，这与第一代洛利普兰的结合点（PDEH）不同，其胃肠道不良反应较第一代洛利普兰明显减轻。但FDA最终给予西洛司特否定票，主要原因是来自对西洛司特有效性方面的质疑。此外，在4项关键临床研究中，西洛司特组患者的退出率达26%，有一半患者是因为副作用而退出，主要是胃肠道不适（恶心、腹泻、腹痛和呕吐）以及COPD恶化，而安慰剂对照组为20%。

 在西洛司特同期研发同样没有上市的产品还有拜耳公司开发用于COPD治疗的PDE4抑制剂Lirimilast，因为在Ⅱ期临床研究中出现了常见的恶心和呕吐副作用。与Lirimilast命运相同的还有安万特公司的第二代PDE4酶抑制剂Piclamilast，由于临床研究中出现了大量的恶心反应而被叫停。

 在这30几年时间里，上述有望进入临床的作用于PDE4的化合物失败原因是，缺乏有效性以及导致多种不良反应。

 Nycomed公司罗氟司特（roflumilast）的获批为PDE4抑制剂的研发带来转机，其商品名为Daxas。罗氟司特最初于2010年7月获得欧盟批准，随后在2011年2月获得FDA批准。其适应症为减少严重COPD急性发作（加重）频率、缓解症状恶化。

 然而，罗氟司特的上市进程并不顺利。2005年，由于在欧洲开展的Ⅲ期临床RATIO试验的结果不理想，未能支持之前为期6个月的RECORD试验所观察到的有效性，辉瑞终止了与罗氟司特原研Altana公司的合作开发协议，随后Altana撤销了之前递交的MAA。

 直至2007年，奈科明收购Altana时，罗氟司特的命运仍然处于不确定中。在奈科明将罗氟司特细分为针对重度COPD患者后，该药的命运发生逆转。但在FDA批准上市前的专家小组讨论中仍然是5票赞成10票反对，专家们主要的反对意见是：Daxas的效用一般，而且临床研究显示该药有精神方面的副作用，还有腹泻、恶心等胃肠道反应以及体重减轻。最终FDA 还是批准了该药的上市，但上市时需附带用药指南，告知患者该药存在对精神健康方面的潜在危险，包括情绪变化、思维变化、行为变化，以及不明原因的体重减轻。

 罗氟司特2012年在美国的销售额不到8000万美元，对于COPD用药而言，这一数字显然不够理想。

 新获批的Apremilast与此前的PDE4酶抑制剂有所不同。IMS公司预测其2018年销售额将超过6亿美元。

 Apremilast 催吐活性很低，这一点克服了以往PDE4抑制剂临床应用的最大劣势。此外，Apremilast并不用于COPD和哮喘的治疗，而是用于银屑病关节炎。

 而最为重要的是Apremilast出色的临床研究结果。意大利热那亚大学医学院风湿科研究实验室和临床学术部Maurizio Cutolo,M.D.对Apremilast做了如下评价：“银屑病关节炎是一种致残性慢性疾病，需要长期治疗。PALACE系列试验的一年数据提示，经过持续治疗，对Apremilast的早期反应随时间推移而持续。根据各项III期研究中的有效性和安全性数据，Apremilast有望为银屑病关节炎的长期治疗提供额外的治疗选择。”

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