回顾抗HER2治疗发展历程，探讨HER2阳性晚期乳腺癌获益最大化临床策略。

1987年Slamon教授首次发现HER2作为重要的驱动基因与乳腺癌患者预后密切相关[1]。1998年，首个抗HER2单抗曲妥珠单抗开启乳腺癌靶向治疗时代后，抗HER2靶向药物从无到有，从单抗到小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）类药物，再到近年热点抗体偶联药物（ADC），HER2阳性乳腺癌患者的治疗选择不断增多，生存获益也在不断提升[2]。本文旨在从HER2阳性乳腺癌诊疗格局变迁为切入点，探讨新型ADC药物进入临床后为HER2阳性乳腺癌领域带来的新机遇以及临床用药的新思考。

晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗
 

随着曲妥珠单抗的问世，和对乳腺癌HER2通路认识的加深，两项关键性研究奠定了曲妥珠单抗在解救治疗中的一线地位[3,4]。随科学技术的发展，CLEOPATRA研究表明，曲帕双靶联合治疗组相比单靶联合治疗组能显著延长患者的中位PFS（18.5个月 vs 12.4个月）和中位OS（57.1个月 vs 40.8个月）。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗方案取代曲妥珠单抗+化疗方案成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗[5]。伴随着双靶治疗的成功，众多小分子TKI、ADC药物等也在HER2阳性乳腺癌中崭露头角。MARIANNE研究中，曲妥珠单抗+紫杉烷、T-DM1、T-DM1+帕妥珠单抗组的中位PFS分别为13.7个月、14.1个月和15.2个月（各组间无显著差异），T-DM1+帕妥珠单抗方案相比曲妥珠单抗+紫杉类未显示出疗效优势[6,7]，基于CLEOPATRA研究的疗效和安全性，曲帕双靶仍为HER2+晚期乳腺癌一线治疗的基石。2022年ESMO大会上，PHILA研究中期数据公布，该项吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的III期临床研究中，吡咯替尼组的中位PFS显著获益（24.3 个月 vs 10.4个月，HR=0.41）[8]，为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗提供了新选择。

需要注意的是，即便HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗获益得到了显著改善，临床中仍有约一半患者在治疗18-24个月时出现疾病进展，后续治疗方案仍是临床思考的问题。

晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗

靶向治疗时不可避免会出现耐药，如何延缓耐药和进一步提高疗效可以改善晚期乳腺癌患者生存预后。随着ADC药物的问世，也逐步改善了乳腺癌患者的生存预后。

T-DM1是由曲妥珠单抗、不可裂解硫醚连接子和美坦辛的含硫衍生物DM1组成。2012年，EMILIA研究公布奠定T-DM1作为晚期二线治疗的标准治疗地位[9]，EMLIA研究旨在评估T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。结果表明，T-DM1相比拉帕替尼联合卡培他滨，T-DM1的中位PFS显著改善（9.6个月 vs 6.4个月）,中位OS也有获益（29.9个月 vs 25.9个月）。

吡咯替尼为我国自主研发的一种不可逆、泛ERBB口服抑制剂。PHENIX、PHOEBE研究结果公布，支持吡咯替尼+卡培他滨成为国内的标准晚期二线治疗地位。PHENIX研究旨在评估吡咯替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨用于既往接受曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性[10]。结果表明，吡咯替尼联合卡培他滨对比安慰剂联合卡培他滨，结果显示IRC评估的吡咯替尼联合卡培他滨组中位PFS显著改善（11.1个月 vs 4.1个月，HR=0.18，P＜0.001）。PHOEBE研究[11]中，吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨，结果显示IRC评估的吡咯替尼联合卡培他滨组中位PFS显著改善（12.5个月 vs 6.8个月，HR=0.39，P＜0.001）。

综上所述，既往一线接受曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗HER2阳性乳腺癌进展后，二线标准治疗的中位PFS约为一年左右[10,11]，患者生存获益仍有待进一步提升。此外，一线治疗的发展也影响到了二线治疗的选择，双靶方案逐渐取代曲妥珠单抗成为一线治疗方案的主流选择，TKI在一线治疗中的应用逐渐增加，在这种局面下，二线治疗中越来越多的患者为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和化疗和TKI经治人群，而EMILIA研究、PHOBE研究和PHENIX研究中并没有纳入曲帕双靶经治和TKI经治的人群，即既往标准二线治疗的研究证据并不能满足实际的临床需求。临床亟待出现新的治疗方案以更好地应对二线治疗的循证医学证据。

基于科学技术蓬勃发展，靶向HER2的新型ADC药物T-DXd问世。T-DXd是具有创新结构设计和独特作用机制的ADC药物，由曲妥珠单抗、高活性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd和可裂解连接子偶联组成[12,13]。在DESTINY-Breast03研究中，入组患者包括了62.1%的曲妥珠+帕妥珠单抗经治人群及16%的TKI经治人群，这一入组人群特征更符合我国HER2阳性晚期乳腺癌患者晚期一线治疗的临床实际。最新数据显示， T-DXd的中位PFS显著获益（28.8个月 vs 6.8个月），打破了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的PFS获益“天花板”[14]。T-DXd组显著延长总生存期（OS），降低患者死亡风险36%（HR=0.64，95%CI 0.47-0.87，P=0.0037）。在安全性方面，T-DXd组任何级别的间质性肺病（ILD）的发生率为15.2%，但大多为1-2级，仅2例患者发生3级ILD（发生率为0.8%），无4级或5级ILD事件发生[15]。基于T-DXd的颠覆性疗效数据，国外指南一致推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗方案[16-19]，国内指南推荐T-DXd作为HER2+晚期乳腺癌的可选方案[20，21]。

真实世界研究显示，2008-2017年间HER2阳性晚期乳腺癌患者整体的中位OS不断延长，主要与新型治疗的不断推出并进入临床有关[22]。然而，实际临床中，大量患者经历复发后不再接受治疗，随着治疗线数增加治疗率显著下降，可能错失获得新型优势治疗的机会，研究显示从晚期一线治疗到晚期三线治疗，有近50%的患者治疗脱落[23,24]。不仅如此，前线治疗时患者身体状况更佳，对治疗的耐受性更好，如果能将更有效的药物用于前线，可能有助于更多患者整体生存获益的进一步提升。合理的治疗次序能将抗HER2靶向治疗的疗效优势最大化，从而促使HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存获益最大化。正如2003年V4版NCCN指南显示，对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，一线治疗优选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案或曲妥珠单抗联合化疗，T-DXd为HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗的唯一推荐[18]。

晚期HER2阳性乳腺癌三线及以后治疗

对于二线治疗靶向进展的患者，目前也仍然有多种药物可以用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的后线治疗。疾病进展后继续抗HER2治疗被认为是标准的临床实践。

随着科学技术的发展和临床试验的开展，三线及以后的治疗可考虑序贯其他ADC药物。DB03研究结果显示，二线使用T-DXd治疗进展后，后线采取多种治疗模式患者仍有获益（80%患者接受T-DM1、曲妥珠单抗或TKI治疗），最新数据显示，T-DXd组的PFS2仍能达40.5个月，T-DM1组为25.7个月[15]。SYD985是一种新型的HER2靶向抗体偶联药物，由曲妥珠单抗、可裂解的连接子和含有duocarmycin的药物结合而成。III期TULIP研究评估了SYD985治疗晚期HER2阳性乳腺癌的疗效[25]。纳入T-DM1经治的人群，患者随机入组到SYD985 试验组或研究者选择方案组， SYD985显著改善患者的中位PFS（7个月 vs 4.9个月，HR=0.64），OS无显著获益（20.4个月 vs 16.3个月，HR=0.83，P=0.153）。具有不同载药的ADC药物ARX788是由曲妥珠单抗和AS269偶联而成。在早期研究中表明，T-DXd经治的患者，使用ARX788仍然可以获益[26]。ARX788正在开展一项旨在评估ARX788对T-DXd经治的HER2晚期乳腺癌的疗效和安全性的临床研究。由此可见，未来将会有越来越多的不同载药的ADC药物即将问世，也将会有更多的不同的ADC药物序贯治疗的选择。

ADC药物与免疫治疗的联合策略已进入临床阶段，越来越多的证据表明ADC药物可能会增加免疫治疗的疗效。KAT2研究[27]表明，T-DM1联合阿替利珠对比T-DM1联合安慰剂治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者，T-DM1联合阿替利珠未能显著提高PFS（8.2个月 vs 6.2个月），但在PD-L1表达阳性的亚组中观察到显著改善PFS（8.5个月 vs 4.1个月）。表明在HER2阳性乳腺癌靶向治疗的基础上进一步联合免疫治疗可能只对PD-L1阳性人群获益。尽管随机对照研究数据尚不成熟，越来越多的证据表明，实体瘤中，ADC药物联合免疫治疗可协同增效。正在进行的II期和III期研究将进一步阐明这种联合策略是否改善抗肿瘤活性[28,31]，并提供重要循证证据，以确定最可能获益的患者人群。

TKI也是抗HER2治疗的策略之一。由于ADC药物耐药机制和抗HER2的TKI药物耐药机制不同， ADC药物经治人群使用TKI仍可获益[32]。HER2CLAM研究明确支持ADC经治的患者使用TKI仍可获益。研究纳入T-DM1经治的患者，图卡替尼+曲妥珠单抗+化疗对比安慰剂+曲妥珠单抗+化疗仍可显著延长患者中位PFS（7.8个月 vs 5.6个月），两组中位OS分别为21.9个月和17.4个月（HR=0.66）[33]，图卡替尼联合给药的耐受性良好，因不良事件导致的停药率较低。拉帕替尼在晚期后线中仍可供选择。在TKI初治患者中，与单用拉帕替尼相比，拉帕替尼+曲妥珠单抗可显著改善患者的PFS（12个月 vs 8.6 个月，HR=0.73，P=0.08），OS在数值上也有改善趋势（51.6个月 vs 39个月，HR=0.75，P=0.106）[34]。奈拉替尼是一种不可逆的泛HER TKI，在III期NALA研究中，患者随机分配接受奈拉替尼+卡培他滨或拉帕替尼卡培他滨治疗，奈拉替尼+卡培他滨组中位PFS获得改善(8.8个月 vs 6.6个月，HR=0.76，P=0.003)，OS无获益（24个月 vs 22个月，HR=0.88，P=0.208），且发生显著毒性，奈拉替尼相比其他TKI在临床事件中的地位尚不明确[35]。如上述抗HER2治疗均已使用过，或不适合或不可及，可考虑基于曲妥珠单抗的序贯策略（联合不同化疗）。

以上研究表明，针对HER2阳性晚期乳腺癌患者，一线曲帕双靶经治、TKI经治、或者曲妥单抗经治的人群，二线选用T-DXd治疗的患者，三线及后线可以序贯ADC药物、或序贯TKI类药物或其他曲妥珠单抗联合治疗方案，而随着II期、III期数据的进一步成熟，ADC联合免疫将可能为不错的治疗方案。

合理的治疗次序及好药先用的原则可将抗HER2靶向治疗的疗效优势最大化，从而促使HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存获益最大化。综合以上分析可知，从最大化患者获益来看，当前对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，一线优选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗的双靶方案或单靶方案，二线优选T-DXd，三线推荐使用小分子TKI或T-DM1。虽然我国晚期乳腺癌临床实践情况复杂，但充分的循证医学证据依然能够提供有效指引，能为更多晚期乳腺癌患者的最大化获益提供思路。期待最佳治疗排兵布阵，能够为更多患者带来生存获益提升和生活质量改善，也希望随着中国临床应用经验的不断积累和相应研究的不断深入，乳腺癌临床实践模式能够进一步优化，从而推动我国乳腺癌诊疗水平的进一步提升。

专家简介

姚静 教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心乳腺肿瘤科主任

中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤青年学组委员

中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员

中国抗癌协会多学科MDT专业委员会委员

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