2023年第65届美国血液学会（ASH）年会于12月9日-12日以“线上+线下”的形式在美国圣迭戈隆重召开。ASH作为血液学领域规模最大的国际盛会之一，吸引全球血液专家学者齐聚，一同对血液领域重磅研究进展进行深入探讨。本文将介绍来自中国新疆医科大学附属肿瘤医院淋巴瘤科闻淑娟教授在新诊断原发纵隔大B细胞淋巴瘤中的探索数据。为此医脉通特别邀请到闻淑娟教授为您深入解读该项研究的早期数据1。

研究背景

原发纵隔大B细胞淋巴瘤（Primary mediastinal B-cell Lymphoma ，PMBCL）是一种源于胸腺的侵袭性B细胞肿瘤。由于PMBCL发病率低，缺乏前瞻性试验来建立一个标准的一线治疗方案。对于较为常用的一线治疗方案DA-EPOCH-R（剂量调整的EPOCH-R[依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星联合利妥昔单抗]），因蒽环类药物的高剂量暴露，该方案的长期毒性令人担忧2。优化一线治疗，减少疾病复发，改善患者生存是亟待解决的问题。R-CHOP方案与DA-EPOCH-R方案一线治疗PMBCL的生存预后相当，且安全性较DA-EPOCH-R方案更好3,4。同时，相比其它类型淋巴瘤，较多的PMBCL患者会发生9p24.1基因的改变，从而导致PD-L1/2的过度表达2。既往研究已发现PD-1单抗在复发难治PMBCL中显示出不错的疗效5,6。替雷利珠单抗是一种高亲和力结合PD-1的人源化IgG4抗体，通过Fc段基因工程改造去除与Fcγ受体1（FcγRI）的结合能力，减少了巨噬细胞对PD-1阳性的T细胞产生的吞噬作用。其联合R-CHOP对初治PMBCL患者的疗效及安全性目前尚未明确。闻淑娟教授及其团队推测两者的联合或可成为PMBCL患者优效低毒的一线治疗新选择。

研究目的

探索替雷利珠单抗联合R-CHOP治疗初治PMBCL的疗效及安全性，并对治疗相关的生物标记物进行探索性分析。

研究方法

该研究是一项单臂、多中心、II期临床研究（ChiCTR2100044313），关键纳入标准：年龄≥18岁，病理明确诊断为PMBCL且为初治患者。对符合纳入标准的研究对象行6周期的替雷利珠单抗联合R-CHOP免疫靶向化疗（替雷利珠单抗200mg，D1；利妥昔单抗375 mg/m2，D1；环磷酰胺750 mg/m2，D2；吡柔比星50 mg/m2，D2；长春新碱 1.4 mg/m2（最大量2 mg），D2；泼尼松 100 mg/d，D2-6。每21天为1个周期）。每两个周期通过PET-CT或全身增强CT进行疗效评估，并监测外周血ctDNA，进行治疗相关不良反应的评估和记录。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括治疗安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并对肿瘤组织PD-L1表达、免疫微环境中肿瘤相关巨噬细胞表型与疗效相关性进行探索性分析。

研究结果

从2020年6月至2023年6月，共纳入12例符合纳入标准的研究对象：9例患者的疗效可评估，患者中位年龄为33岁，3例男性患者，6例女性患者。所有患者在初诊时均合并纵隔大肿块。其中7例患者PD-L1表达（VENTANA SP263）在80%以上，2例因组织标本不足无法进一步检测。就疗效而言，ORR为100%，6周期治疗后完全缓解（CR）率为77.8%（7/9），第5例和第9例患者因个人原因未规律治疗，6周期后疗效达部分缓解（PR），第5例患者继续规律2周期本方案治疗后疗效达CR。中位随访15个月（范围：6.8-26.3个月），除第3例患者在第9个月时失访，其余治疗后达到CR的患者仍处于完全缓解状态。

另外，分别对所有患者治疗之前的肿瘤组织和外周血进行NGS和ctDNA检测，5例患者进行了治疗结束后的ctDNA检测。我们发现入组患者肿瘤组织中的SOCS1和TNFAIP3突变较为常见，仅第5例患者携带明确与PMBCL高度相关的RHOA突变。3例（3/5）患者6周期治疗结束后的PET-CT与ctDNA均为阴性（结果一致性达60%），第5例和第9例患者PET-CT达PR，但ctDNA结果转阴。疾病缓解情况见图1。

图1 疾病缓解情况

该方案最常见的不良反应为胃肠道反应，其中2例出现IV级骨髓抑制，1例出现1级甲状腺功能亢进，没有治疗相关死亡事件发生。

研究结论

替雷利珠单抗联合R-CHOP一线治疗PMBCL有良好且持久的疗效，安全可耐受，生存获益有待更长的随访时间验证。

闻淑娟教授解读

闻淑娟 教授

PMBCL是一种罕见的侵袭性淋巴瘤，缺乏前瞻性研究来确立标准治疗方案。基于NCCN指南，国外大部分中心选择DA-EPOCH-R作为一线治疗方案。但根据我中心的临床实践发现，仍有50%的患者接受2-4周期DA-EPOCH-R后出现病情进展，且85%的患者由于化疗后的骨髓抑制无法剂量增强，影响了该方案的治疗疗效。因此，我们认为对于PMBCL的一线治疗，虽然DA-EPOCH-R对比R-CHOP具有更好的PFS，并且能够避免后续的放疗巩固，但是其OS与R-CHOP治疗并无统计学差异且毒副反应大，多数患者仍无法从该治疗方案中获益，PMBCL的一线治疗亟需优效低毒的治疗方案。基于PD-1单抗在复发难治PMBCL显示出较好的疗效，且R-CHOP方案是目前弥漫大B细胞淋巴瘤的标准一线治疗推荐，我们认为二者的联合可能是PMBCL的一线治疗新选择。本研究中，替雷利珠单抗联合R-CHOP一线治疗PMBCL患者，我们对方案安全性的感受很好，目前没有患者因为治疗相关毒副作用调整剂量。PD-1单抗的常见免疫不良反应发生率也较低，仅出现1例1级甲状腺功能异常，且无需治疗。另外，该方案有着较高的完全缓解率。基于不错的疗效和良好的耐受性，研究过程中患者的依从性非常好。期待更多患者入组、更长的随访时间来验证该方案的生存获益。

闻淑娟 教授

新疆医科大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任

医学博士、博士后、主任医师、硕士生导师、副教授、学术带头人

博士毕业于中山大学肿瘤防治中心，德国马格德堡大学访问学者

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员

国家淋巴瘤质控专家委员会青年委员

中国医药教育协会淋巴疾病专委会委员

CSNO中枢神经系统淋巴瘤学组委员

北京科创医学发展基金会血液病专业委员会秘书

新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专业委员会常委

新疆抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员（秘书）

新疆维吾尔自治区天山英才

主持国家自然科学基金1项，参与2项，主持及参与自治区科研项目多项。

参考文献：

1. Mei Wu, Lin Zhu, Shan Li, et al. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 6236.

2. Giulino-Roth L. Blood. 2018 Aug 23;132(8):782-790.

3. Br J Haematol. 2018 Feb;180(4):534-544.

4. Cancer Med. 2021 Dec;10(24):8866-8875.

5. J Clin Oncol. 2019 Dec 1;37(34):3291-3299.

6. J Clin Oncol. 2019 Nov 20;37(33):3081-3089.

审校：Cherry

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