在最新一期的《临床肿瘤学杂志》上，Susanna Hegewisch-Becker博士及其团队发表了一项名为RELATIVITY-060的II期研究，探讨了一线使用纳武利尤单抗（Nivolumab）和Relatlimab联合化疗治疗晚期胃癌（GC）或胃食管交界处癌（GEJC）的疗效和安全性。结果显示，与单独使用纳武利尤单抗（Opdivo）联合化疗相比，Relatlimab和纳武利尤单抗联合化疗的治疗未能提高总缓解率（ORR）。因此，这项RELATIVITY-060 II期临床试验（NCT03662659）未能达到其主要终点。

 LAG-3首个获批药物：Relatlimab

Relatlimab 是一种单克隆抗体，靶向肿瘤治疗中具有关键作用的淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）。通过阻断 LAG-3，relatlimab 增强了免疫系统攻击癌细胞的能力。LAG-3 是一个免疫检查点，与 PD-1 和 CTLA-4 类似，其抑制在多种癌症治疗中显示出潜力，特别是在与其他免疫检查点抑制剂联合使用时。

之前的研究表明：relatlimab 与 nivolumab（PD-1 抑制剂）联合使用可以改善癌症治疗的结果。例如，在涉及未治疗的晚期黑色素瘤患者的 RELATIVITY-047 试验中，relatlimab 和 nivolumab 的联合治疗显著提高了无进展生存期（PFS）相较于单独使用 nivolumab。联合治疗的中位 PFS 为 10.1 个月，而 nivolumab 单药治疗为 4.6 个月，显示出 LAG-3 抑制作为一种有效治疗策略的潜力 (BMS News) (MD Anderson Cancer Center)。

它是首个成功的LAG-3抑制剂，得益于临床疗效和可管理的安全性，该联合疗法随即以Opdualag的名义上市，并获得FDA批准用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤患者。

RELATIVITY-060研究介绍

为了探索其在其它实体瘤中的疗效，RELATIVITY-060研究在亚洲、欧洲、北美、南美和澳大利亚的 17 个国家的 70 个中心进行。患者以 1:1 的比例随机分配到接受 relatlimab+ nivolumab+化疗或nivolumab+化疗的治疗组。

分层因素包括LAG-3表达（≥1% vs <1%）和PD-L1联合阳性评分（CPS；<1 vs ≥1至<5 vs ≥5）。

主要终点是LAG-3表达≥1%的患者的客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性；LAG-3表达<1%的患者和所有随机分配患者的ORR；反应持续时间（DOR）；无进展生存期（PFS）；和总生存期（OS）。

RELATIVITY-060研究的基线特征

在RELATIVITY-060研究中，纳武利尤单抗+Relatlimab+化疗组（n=138）和纳武利尤单抗+化疗组（n=136）的患者中位年龄分别为62岁和63岁。大多数患者为男性（实验组68%；对照组72%）、白人（实验组93%；对照组90%），并且多数来自欧洲（实验组51%；对照组57%），ECOG体能状态评分为1（实验组60%；对照组54%），均为转移性疾病（实验组93%；对照组90%）。实验组中49%的患者患有胃癌，51%的患者患有胃食管交界处癌，对照组分别为51%和49%。

Relatlimab组中46%的患者有肝转移，41%有腹膜转移，对照组中这些比例分别为38%和43%。实验组中75%的患者接受了FOLFOX治疗，25%接受了XELOX治疗；对照组分别为71%和28%。

研究者评估的客观缓解率（ORR）在LAG-3表达≥1%的患者中，Relatlimab组为53%，对照组为56%；在LAG-3表达<1%的患者中，分别为32%和42%。

未能达到主要ORR终点

LAG-3表达至少为1%的患者中，接受Relatlimab加纳武利尤单抗和化疗的患者（n = 97）的客观缓解率（ORR）为48%（95% CI, 38%-59%），相比之下：接受纳武利尤单抗加化疗的患者（n = 98）的ORR为61%（95% CI, 51%-71%），根据盲法独立中心审查（BICR）评估，两组的差异为-13%（70% CI, -20%到-6%；P = 0.0711）。

LAG-3表达<1%的人群中，relatlimab效果反不如初

在LAG-3表达≥1%的患者中，BICR评估的中位反应时间（TTR）均为1.5个月，Relatlimab组的中位反应持续时间（DOR）为5.7个月，对照组为10.1个月。中位无进展生存期（PFS）分别为7.0个月和8.3个月，中位总生存期（OS）分别为13.5个月和16.0个月。

在LAG-3表达<1%的患者中，Relatlimab组的中位TTR为1.6个月，中位DOR为5.4个月；对照组的中位TTR为2.8个月，中位DOR为8.5个月。中位PFS分别为6.6个月和9.7个月，中位OS分别为9.7个月和16.8个月。

在LAG-3表达≥5%的患者中，Relatlimab组的中位PFS为13.1个月，对照组为6.9个月，中位OS在两组中均未达到。

安全性方面，纳武利尤单抗 + relatlimab + 化疗的安全性可控，与免疫治疗和化疗的已知安全性一致，未发现新的安全信号。添加第二种免疫治疗剂后，不良事件略有增加。

LAG-3表达≥5%的患者展现出PFS改善，仍有必要进一步研究

尽管多项临床前研究和临床试验表明：靶向 LAG-3 的药物对抗肿瘤活性有效。但本次将免疫与化疗结合的研究却没有达到预期终点。

研究的主要作者Susanna Hegewisch-Becker医学博士指出，尽管在LAG-3表达≥5%的小亚组患者中观察到无进展生存期（PFS）改善的趋势，但将Relatlimab加入纳武利尤单抗和化疗的标准治疗中并未显示出对胃癌/胃食管交界处癌患者的反应有明显改善，值得进一步研究。

进一步的研究可能会识别出可以从Relatlimab治疗中受益的患者亚组，用于治疗不可切除的局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界处癌。

参考文献

Susanna Hegewisch-Becker et al., First-Line Nivolumab and Relatlimab Plus Chemotherapy for Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: The Phase II RELATIVITY-060 Study. JCO 0, JCO.23.01636

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