引言

免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中取得了显著进展。然而，只有 15-30% 的患者能够长期获益。目前的研究发现，PD-L1 的表达情况及肿瘤突变负荷作为预后判断指标有一定的临床价值，但也存在不足。除了与肿瘤基因组学和肿瘤微环境相关的分子生物标志物外，越来越多的研究支持心理因素在癌症管理中的潜在利用价值。

情绪困扰（ED）通常以抑郁和/或焦虑的症状为特征，在癌症患者中非常普遍。临床前研究表明，ED 可损害抗肿瘤免疫应答。然而，ED 的筛查和监测经常被忽视，也不包括在当前的医疗程序中。随着免疫治疗在非小细胞肺癌治疗中的应用越来越广泛，研究 ED 与 ICIs 疗效之间的关系至关重要。目前，支持 ED 与 ICIs 疗效之间关系的临床证据有限，亟待前瞻性临床研究明确结果。

近期，中南大学湘雅二医院肿瘤中心的吴芳教授团队开展的一项探索情绪困扰与肺癌患者 ICIs 疗效相关性的前瞻性队列研究中的队列 1 相关结果刊登于 Nature Medicine。

图 1：研究截图

研究设计

STRESS-LUNG 研究（NCT05477979）共包括 4 个队列，队列 1 简称 STRESS-LUNG-1 队列（也称为 PORG2101），旨在探索晚期 NSCLC 患者 ED 与一线 ICIs 治疗疗效之间的关系。研究纳入未经治疗的、不可切除的局部晚期、转移性或复发性 IIIB-IV 期成年 NSCLC 患者，拟接受 ICI 单药或联合化疗一线治疗（本研究不限定 ICI 种类，国内获批相关适应症即可）。

图 2：STRESS-LUNG-1 队列研究设计

研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和生活质量（QoL）。探索性结果包括 ED 动态分析以及外周血「 情绪困扰 」相关生物标志物与 ICI 疗效之间的关系。

ED、QoL 及探索性结果的评估

研究采用患者健康问卷-9（PHQ-9）和 7 项广泛性焦虑量表（GAD-7）筛查癌症患者的抑郁和焦虑症状。PHQ-9 是一份包含 9 个项目的自评问卷，用于筛查抑郁症状并测量其严重程度；GAD-7 是一个由 7 个项目组成的自评有效量表，用于筛查焦虑症状并测量其严重程度。本研究根据 PHQ-9 和 GAD-7 评分，定义 PHQ-9/GAD-7 评分 ≥5 分为抑郁/焦虑组（ED 组），将人群按照抑郁/焦虑症状的严重程度分为 3 个亚组：无 ED 组（0-4 分）、轻度 ED  组(5-9 分）和中重度 ED 组（≥10 分）。

生活质量的评估使用欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 开发的癌症患者生活质量测定体系核心量表（EORTC QLQ-C30）。

分别在开始 ICI 治疗前（基线状态）、给予 ICI 至少两个周期后（时间 2）进行 ED 评估。根据 ED 从基线到时间 2 的动态变化，将患者分为四个亚组。没有 ED 的患者定义为「 从未发生 ED 」，在时间 2 有新的 ED 发作的患者定义为「 新发 ED 」，在时间 2 有 ED 缓解的患者定义为「 ED 缓解 」，从基线到时间 2 持续 ED 的患者定义为「 持续 ED 」。

图 3：根据 ED 评估结果进行患者分类的情况

血液采集在患者开始 ICI 治疗前完成，用于检测外周血皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平。

研究结果

患者基线特征：

截至 2023 年 7 月 31 日，研究共纳入 227 例患者。大多数为男性（92.5%），诊断为 IV 期 NSCLC（58.1%），PS 评分为 1（81.1%），吸烟（87.2%），诊断为肺鳞癌（61.7%）；大多数患者 PD-L1 表达阳性（71.8%），无脑/肝转移（86.3%）。

从确诊到 ED 评估的中位时间为 16 天。基线评估时，48.9% 的患者（111/227）存在 ED，其中 62 例（55.9%）为轻度，49 例（44.1%）为中重度。与无 ED 组相比，ED 组的女性比例更高（11.7% vs. 3.4%，P = 0.018），非鳞状患者更多（47.7% vs. 29.3%，p = 0.004）。其余基线特征平衡。多因素回归分析显示女性个体和非鳞状病变患者发生 ED 的可能性较高。

主要终点：

截至 2023 年 11 月 30 日，中位随访时间为 16.0 个月（95%CI：14.0-18.0），共观察到 137 例 PFS 事件。总体人群的中位 PFS 为 9.2 个月（95%CI：7.0-11.4)。ED 组的中位 PFS 为 7.9 个月（95%CI：6.2-9.7)，无 ED 组为 15.5 个月（95%CI：7.8-23.2）。ED 组的中位 PFS 显著短于无 ED 组（HR 1.73，95%CI：1.23-2.43；P = 0.002)。各个亚组中结论一致。采用倾向评分匹配（PSM）和逆概率加权（IPTW）后结果同上。

图 4：ED 与 PFS 相关性的单因素分析结果

多因素回归分析结果显示，ED（HR 1.63，95%CI：1.15-2.31；P = 0.006）和疾病分期为 IV 期（HR 1.72，95%CI：1.13-2.63：P = 0.012）是 PFS 的独立危险因素；PD-L1 表达 ≥50%（HR 0.42，95%CI：0.24-0.72：P = 0.002）则是保护因素。

进一步对 ED 严重程度和 PFS 的相关性进行分析。轻度 ED 和中度至重度 ED 组的中位 PFS 分别为 8.8 个月（95%CI：7.4-10.2）和 7.1 个月（95%CI：4.7-9.5）。与无 ED 组比较，轻度 ED 组（HR 1.78，95%CI：1.20-2.64；P = 0.004）和中重度 ED 组（HR 1.67，95%CI：1.09-2.53；P = 0.017）疾病进展的风险显著增加。使用 PSM 和 IPTW 分析观察到类似结果。

次要终点：

总体人群的 ORR 为 54.6%（95%CI：48.1-61.1）。ED 组的 ORR 为 46.8%（95%CI：37.6-56.1），无 ED 组的 ORR 为 62.1%（95%CI：53.2-70.9），ED 组的 ORR 明显较低（OR 0.54，95%CI：0.32-0.91；P = 0.022）。轻度 ED 和中重度 ED 组的 ORR 分别为 50.0% 和 42.9%，中重度 ED 组 ORR 显著低于无 ED 组（OR 0.46，95%CI：0.23-0.90；P = 0.024）。

共观察到 69 个 OS 事件，总体中位 OS 尚未成熟。与无 ED 组相比，ED 组死亡风险更高（HR 1.82，95%CI：1.12-2.97；P = 0.016），1 年 OS 率（70.4%vs. 80.8%）和 2 年 OS 率（46.5% vs. 64.9%）较低。与无 ED 组比较，中重度 ED 组死亡风险显著增加（HR 2.11，95%CI：1.20-3.73；P = 0.010）。

共有 206 名患者完成了生活质量的基线评估，结果显示 ED 组在生活质量的大多数亚量表上表现出比无 ED 组更差的结果。

探索性结果：

对随访期间 ED 的动态变化进行分析，共 187 例患者完成了 PHQ-9 和 GAD-7 的基线和时间 2 ED 评估，中位间隔为 2.9 个月。在基线无 ED 组中，72 例（38.5%）患者「 从未发生 ED 」，28 例（15.0%）患者「 新发 ED 」。在基线 ED 组中，61 例患者（32.6%）表现为「 持续 ED 」，26 例患者（13.9%）表现为「 ED 缓解 」。133 例（71.1%）患者 ED 状态保持一致。

对外周血皮质醇和 ACTH 水平进行分析，共 210 例患者在基线时完成检测。与无 ED 组相比，ED 组血清皮质醇水平更高（443.4 vs. 386.0 nmol/L，P = 0.019）。两组血清 ACTH 水平无显著差异（31.0 vs. 31.1 ng/L，P = 0.700）。皮质醇水平较高的组中位 PFS 较短（HR 1.55，95%CI：1.09-2.19；P = 0.014）；ORR 呈现较低趋势（51.4% vs. 60.0%，P = 0.211）；死亡风险更高（HR 1.82，95%CI：1.10-3.02；P = 0.021）。患者血清 ACTH 水平与 ICIs 疗效无显著相关性。

总 结

本研究发现了 ED 与晚期 NSCLC 患者免疫治疗预后之间的相关性，更重要的是，研究提供了真实世界环境下 ED 影响接受 ICIs 治疗的癌症患者预后的证据。研究者们在论文中指出，缓解癌症患者的情绪困扰或许能够改善免疫治疗疗效，且有望惠及其他疾病类型及采用其他治疗方式的患者，因此，提出了癌症治疗「 心理标志物（psycho-biomarker）」 的概念以更好地评估恶性肿瘤患者的预后。

参考文献

[1] Yue Zeng, Chun-Hong Hu, Fang Wu, et al., Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer[J]Nat Med. 2024 May 13. doi: 10.1038/s41591-024-02929-4. Online ahead of print.

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