引言

三阴性乳腺癌（TNBC）是指免疫组化染色中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达均＜ 1%，且无 HER2 过表达或基因扩增的乳腺癌亚型，是现有乳腺癌分型中治疗最为棘手的一种亚型，具有起病年龄早、异质性高、恶性程度高、预后差等特点[1]。

TNBC 传统的治疗手段往往局限于化疗，但对于晚期 TNBC 患者来说，化疗的治疗效果并不理想，生存率也较低。随着针对 TNBC 的研究逐渐深入，该疾病的分子生物学知识不断更新，一系列新的治疗方法 —— 免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）等治疗手段陆续问世，更多联合治疗模式也不断涌现。

欧洲内科肿瘤学会乳腺癌（ESMO BC）年会是乳腺癌领域至关重要的国际会议，吸引了众多乳腺癌领域的专家学者、临床医生、研究人员以及患者权益倡导者的参与和关注。2024 ESMO BC 年会于今年 5 月 15 日-17 日在德国柏林以线上及线下形式召开。日前，大会已公布其摘要题目及内容。

「 丁香园肿瘤时间 」特整理三阴性乳腺癌领域的两项值得关注的重磅研究，涉及 IMpassion132 Ⅲ 期试验和 ADC 的 Ib/II 期试验数据。

摘要号：180O

标题：IMpassion132 double-blind randomised phase III trial of chemotherapy (CT) ± atezolizumab (atezo) for early-relapsing unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (aTNBC)

IMpassion132：阿替利珠单抗 ± 化疗用于早期复发、不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（aTNBC）的随机、双盲Ⅲ期临床研究

讲者 & 主要作者：新加坡国家癌症中心 Rebecca A. Dent

研究背景

2018 年，IMpassion130 研究的亮相开启了乳腺癌免疫治疗的新篇章。该研究结果发现，与白蛋白紫杉醇单药相比，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性 TNBC，可显著延长患者的中位无进展生存期（PFS）（7.2 个月 vs. 5.5 个月，HR = 0.80，95%CI：0.69～0.92，P = 0.0021）[2]。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于 PD-L1 ≥ 1% 的三阴性乳腺癌的治疗[3]。

但在随后的 IMpassion131 研究中，在 PD-L1 阳性 TNBC 患者中，阿替利珠单抗联合紫杉醇组的中位 PFS 为 6.0 个月，紫杉醇单药组为 5.7 个月，HR = 0.82（P = 0.20）。联合组和单药组的客观缓解率（ORR）分别为 63% 和 55%，缓解持续时间（DOR）分别为 7.2 个月和 5.5 个月，中位总生存期（OS）分别为 22.1 个月和 28.3 个月，HR = 1.11，两组间的 OS 无显著差异[4]。

2021 年 4 月，FDA 对于「 加速批准阿替利珠单抗用于三阴性乳腺癌适应症 」进行再审[5]， IMpassion130 与 IMpassion131 研究结果的差异引起了非常大的争议和讨论，考虑到 TNBC 尚缺乏有效的治疗方案以及 IMpassion130 研究中显示出的生存获益，FDA 最后以 7 票赞成、2 票反对的结果，暂时保留阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇的三阴性乳腺癌适应症，并同意推进 IMpassion132 研究以确认当前该方案在 TNBC 中具有 PD-L1 高表达的适应症。2021 年 8 月 27 日，基于对 TNBC 治疗前景的评估，并与 FDA 协商后，罗氏宣布主动撤回该适应症[6]。

方法

IMpassion132 是一项 III 期、双盲、随机化的临床试验（NCT03371017）[7]，纳入了在接受含有蒽环类和紫杉醇的新辅助化疗或原发性 TNBC 手术后  < 12 个月复发的患者。

在随机化前，研究者通过 SP142 对 PD-L1 状态进行了中心化评估。研究初始时，入组的患者不根据 PD-L1 状态筛选，2019 年 8 月起，该研究方案进行了修订，仅限 PD-L1 阳性（PD-L1≥1%）的 TNBC 患者入组。分层因素包括研究者选定的化疗方案、内脏转移情况以及 PD-L1 状态。

患者以 1:1 的比例随机分配至接受安慰剂或阿替利珠单抗 1200 mg q21d（每 21 天一次）联合选定化疗的治疗方案，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，入组患者不允许交叉治疗。主要研究终点为 OS，先在 PD-L1 阳性患者中进行评估 OS，若结果为阳性，则进一步在改良意向治疗（mITT）人群中进行评估。次要终点包括 PFS、ORR 及安全性。

结果

最终入组的 354 例 PD-L1 阳性患者中，68% 患者的无病生存期（DFS）< 6 个月，73% 患者接受了吉西他滨联合卡铂治疗。

研究未达到主要终点，中位随访时间 9 个月，两组 PFS 结果相似：在 PD-L1 高表达人群中，免疫联合组和安慰剂组的中位 OS 分别为 11.2 vs. 12.1 个月（HR 0.93；P = 0.59）。在 mITT 人群中，免疫联合组和安慰剂组的中位 OS 分别为 9.8 vs. 10.4 个月（HR 0.94）。

在所有治疗组和人群中，PFS 的中位数约为 4 个月，亚组分析结果也基本保持一致。ORR 在免疫联合组和安慰剂组分别为 40% vs. 28%。

安全性方面，两组的不良事件（主要是血液学）大致相似，且与阿替利珠单抗联合卡铂和吉西他滨或卡培他滨在早期复发 TNBC 中的预期不良事件相符。

表 1. 最终 OS 分析（预设在 PD-L1 阳性人群超过 247 例死亡后进行）

结果显示：无论是 PD-L1 高表达人群还是 mITT 人群，免疫联合组均无统计学显著性获益。

结论

早期复发的三阴性乳腺癌患者预后极差，阿替利珠单抗联合治疗不能改善其预后。研究认为，对于三阴性乳腺癌仍需进一步探究其对免疫治疗耐药机制的生物学基础，以进一步优化患者治疗、开展后续的免疫联合治疗临床试验。

摘要号：181O

标题：Interim analysis (IA) of the atezolizumab (atezo) + sacituzumab govitecan (SG) arm in patients (pts) with triple-negative breast cancer (TNBC) in MORPHEUS-pan BC: A phase Ib/II study of multiple treatment (tx) combinations in pts with locally advanced/metastatic BC

MORPHEUS-pan BC 三阴性乳腺癌研究队列：阿替利珠单抗联合戈沙妥珠单抗（SG）或化疗用于局部晚期/转移性三阴性乳腺癌患者 Ib/II 期研究的中期分析（IA）

讲者 & 主要作者：英国伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所 Peter Schmid

研究背景

以戈沙妥珠单抗（SG）为代表的 ADC 为晚期 TNBC 二线治疗带来了新选择。ASCENT 研究确证了 SG 用于晚期 TNBC 二线及以上治疗的疗效，可给患者带来 PFS、OS 获益，2022 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发布 ASCENT 研究第二次评估结果，相比 TPC，SG 可将晚期 TNBC 二线治疗的中位 PFS 显著延长至 5.6 个月，而 PFS 的 HR 值从第一次评估的 0.41 降到了 0.39，有效降低疾病进展风险或死亡风险高达 61%；中位 OS 与前次分析一致，降低疾病死亡风险高达 52%（HR = 0.48）[8]。

尽管阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性 TNBC 的 IMpassion130 研究取得了阳性的 PFS 结果[2]，但 IMpassion131 和 IMpassion132 研究的失败提示，免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的三阴性乳腺癌患者容易存在获得性耐药，因此，有必要探索联合新的治疗方案以克服该类耐药现象。

方法

既往未经全身治疗的 PD-L1 阳性不可手术的局部晚期/转移性 TNBC 患者被随机分配两组：

①联合化疗组：阿替利珠单抗（840 mg d1，d15）+白蛋白紫杉醇（100 mg/m2 d1，d8，d15）q28d（每 28 天一次）；

②戈沙妥珠单抗组：阿替利珠单抗（1200 mg d1，d8）+ SG（10 mg/kg d1，d8）q21d（每 21 天一次）。

研究主要终点是 ORR 和安全性。研究还对基线肿瘤 TROP-2 和 PD-L1 IC 表达与疗效的相关性进行了评价。

结果

在数据截止（2023 年 3 月 9 日）时，联合化疗组纳入 11 例患者，SG 组纳入 31 例患者。SG 组年龄  < 65 岁的患者（84%）多于联合化疗组（64%），两组的肝和脑转移部位分布相似。研究结果显示，联合化疗组和 SG 组的 ORR 分别为 76.7% vs. 66.7%，临床获益率（CBR）分别为 83.3% vs. 83.3%。

两组中位随访时间分别为 10.6 个月和 11.7 个月后，中位 PFS 数据尚不成熟，SG 组展现出获益趋势，SG 组和联合化疗组的 PFS 分别为 12.2 vs. 5.9 个月。

安全性方面，未观察到新的安全信号。

表 2. 研究的疗效（上）和安全性（下）

结论

阿替利珠单抗联合戈沙妥珠单抗（SG）在 PD-L1 阳性不可手术的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌（TNBC）一线治疗中展现出令人鼓舞的疗效，虽然 PFS 数据尚不成熟，但阿替利珠单抗联合戈沙妥珠单抗（SG）相比白蛋白紫杉醇已展现出获益趋势，安全性方面未观察到新的安全信号。

该研究结果对 ICIs 治疗三阴性乳腺癌带来了「 一剂强心针 」：ICIs 联合 ADC 或为三阴性乳腺癌的潜在一线治疗方案。

参考文献

[1] Triple-Negative Breast Cancer | New England Journal of Medicine. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1001389?url_ver = Z39.88-2003&rfr_id = ori:rid:crossref.org&rfr_dat = cr_pub%20%200pubmed.

[2] Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer | New England Journal of Medicine. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1809615?url_ver = Z39.88-2003&rfr_id = ori:rid:crossref.org&rfr_dat = cr_pub%20%200pubmed.

[3] Research, C. for D. E. and. FDA approves atezolizumab for PD-L1 positive unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer. FDA (2019).

[4] Miles, D. et al. Primary results from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Annals of Oncology 32, 994–1004 (2021).

[5] Research C. for D. E. FDA alerts health care professionals and oncology clinical investigators about efficacy and potential safety concerns with atezolizumab in combination with paclitaxel for treatment of breast cancer. FDA (2020).

[6] Atezolizumab TNBC Indication Withdrawn By Manufacturer After Talks With FDA. Cancer Network https://www.cancernetwork.com/view/atezolizumab-tnbc-indication-withdrawn-by-manufacturer-after-talks-with-fda (2021).

[7] Breast 2024 - IMpassion132 double-blind randomised phase III trial of chemotherapy (CT) ± atezolizumab (atezo) for early-relapsing unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (aTNBC). https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20743/presentation/50.

[8] Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer☆ - Annals of Oncology.

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