引言

乳腺癌是全球常见的恶性肿瘤之一，最新发布的全球癌症流行病学报告显示，2022 年全球乳腺癌新增约 231 万，发病率居第 2 位，死亡率居 4 位。我国乳腺癌新增约 36 万，发病率居第 5 位，死亡率居第 7 位[1]。

人表皮生长因子受体 -2（HER2）阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，约占乳腺癌患者的 15%-20%，与其他类型乳腺癌相比，HER2 阳性乳腺癌生长速度快，侵袭性强，易复发、转移，预后差[2]。PIK3CA 突变可发生在 30%~35%的 HER2 阳性肿瘤中，与激素受体状态无关。有研究显示携带 PIK3CA 突变的肿瘤患者的 PFS 较短。AKT 抑制剂 ipatasertib 可阻断 PI3K/AKT 通路，在 PI3K/AKT 突变的肿瘤中具有活性[3]。

当前抗 HER2 靶向药物主要包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单克隆抗体类药物，拉帕替尼、奈拉替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂，T-DM1、T-DXd 等抗体偶联药物。HER2 阳性乳腺癌的治疗是以抗 HER2 的靶向治疗为基础，晚期患者需要对靶向治疗方案进行合理排兵布阵以克服耐药，延长生存，改善生活质量。

当地时间 2024 年 5 月 15 日-17 日，备受瞩目的 2024 欧洲内科肿瘤学会乳腺癌年会（2024 ESMO BC）在德国柏林隆重召开。在 HER2 阳性（HER2+）乳腺癌治疗领域内，有两项重磅研究结果公布：SOLTI-1507 IPATHER Ib 期研究[4]和 DESTINY-breast 02 Ⅲ 期研究[5]。笔者特将研究内容整理如下，旨在与读者一同交流学习。  

摘要号：LBA3

标题：SOLTI-1507 IPATHER：ipatasertib（IPAT）联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）双重抗 HER2 治疗在 PIK3CA 突变（mut）HER2+ 晚期乳腺癌（ABC）患者（pts）的 Ib 期研究的主要结果

SOLTI-1507 IPATHER: Primary results of the phase Ib study of ipatasertib （IPAT) and dual anti-HER2 therapy with trastuzumab and pertuzumab (HP) in patients (pts) with PIK3CA mutant (mut) HER2+ advanced breast cancer (ABC)

讲者&主要作者：西班牙巴塞罗那瓦尔德希伯伦肿瘤研究所 Mafalda Oliveira 教授

▌背景：在CLEOPATRA 试验中，HER2 阳性、PIK3CA 突变的晚期乳腺癌（ABC）患者的无进展生存期（PFS）比PIK3CA 野生型（wt）患者更短。研究者提出了一种新的治疗策略，针对 PI3K/AKT 突变的 AKT 抑制剂 ipatasertib 联合HP或可治疗 PIK3CAmut HER2+ ABC 患者。

▌方法：IPATHER（NCT04253561）是一项开放标签、单臂、Ib 期临床试验，旨在评估 IPAT 联合 HP 在 PIK3CAmut HER2+ ABC 患者中的安全性和疗效。研究对象为一线化疗后非因疾病进展而停药的患者。    

▌主要目标：确定 IPAT 联合 HP 的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD），即在治疗的前 28 天内，前 6 名患者中 ≤ 1 名经历剂量限制性毒性（DLT）的最高剂量。（DLT：在治疗的前 28 天内，≥ 3 级腹泻 > 72 小时，≥ 2 级腹泻 > 5 天 ，以及发生其他 ≥ 3 级治疗相关不良事件。）

▌剂量设定：初始 IPAT 剂量为 400 mg d1-21，28 天周期，采用标准剂量 HP（递减剂量为 300 mg 和 200 mg）。

▌次要目标：评估安全性、客观缓解率（overall response rate，ORR）、临床获益率（clinical benefit rate，CBR）和 PFS。

▌结果：从 2020 年 2 月到 2023 年 11 月，本研究共纳入 17 名患者，中位年龄 54  岁（41-78 岁）。大多数患者在诊断时为 HR 阴性肿瘤、内脏转移和 IV 期疾病（各占 59%）。在 108 例 HER2 阳性 ABC 患者中，24 例（22%）检测出  PIK3CA  突变。截至 2024 年 4 月，6 例患者（35%）仍在接受治疗。在前 6 名患者中未观察到 DLT，因此确认 IPAT + HP中400 mg 为 IPAT 的 MTD。在其余 11 名患者中，3 名患者出现 DLT。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括腹泻（82%）、恶心（47%）、食欲下降（35%），以及疲劳、皮疹和呕吐（各占29%）。3/4 级 TRAEs 发生在 35%的患者中，以腹泻和恶心最为常见（各占12%）。中位随访 19.9 个月时，确认的 ORR 为 31%， CBR 为 69%，中位 PFS 为 15.4 个月（9.4-NR)，其中 48%的患者在入组 18 个月后无进展。    

▌结论：IPATHER 研究的初步结果显示，在 PIK3CAmut HER2+ ABC 患者中，IPAT 400 mg 联合 HP 作为维持治疗方案具有可接受的安全性，并显示出有希望的疗效。这一研究支持在 HER2 阳性 ABC 患者中进一步探索 PI3K/AKT 通路抑制剂联合抗 HER2 治疗的潜力。

摘要号：182MO

标题：T-DXd 与医生选择的治疗在 T-DM1 经治 HER2+ 转移性乳腺癌（mBC）中的对比：随机 III 期 DESTINY-breast 02 研究的最新 OS 结果

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) previously treated with trastuzumab emtansine (T-DM1): Updated overall survival (OS) results of the randomized phase III DESTINY-breast (DB-)02 study

讲者&主要作者：韩国首尔蔚山大学医学院牙山医疗中心 Sung-Bae Kim 教授

▌背景：DB-02（NCT03523585）是一项随机、开放标签、III 期临床试验，研究比较了 T-DXd 与曲妥珠单抗 + 卡培他滨或拉帕替尼 + 卡培他滨（TPC）在之前接受过 T-DM1 治疗的 HER2 + mBC 患者中的疗效。在研究初步分析中（数据截止：2022 年 6 月 30 日），与 TPC 相比，T-DXd 组的患者 PFS 和 OS 有统计学意义的改善。此次报告更新了疗效和安全性结果（数据截止：2023 年 9 月 29 日），包括 OS。

▌方法：HER2 + mBC 患者按 2：1 的比例随机分配接受 T-DXd 或 TPC 治疗。研究分析包括 OS、PFS、从随机分组到下一线治疗进展或死亡的时间（PFS2）以及安全性。    

▌结果：共有 608 名患者被随机分配（T-DXd 组，n = 406；TPC 组，n = 202）。在数据截止时，T-DXd 组和 TPC 组的中位随访时间分别为 30.2 个月（0.8-60.7）和 20.5 个月（0.0-60.6）。在 T-DXd 组和 TPC 组中，分别有 86.4%和 100%的患者停止治疗，主要原因是疾病进展（47.8%，73.8%）。T-DXd 组的中位 OS（95% CI）为 35.7 个月（30.9-40.8），而 TPC 组为 25.0 个月（20.4-31.5）。T-DXd 组和 TPC 组的中位 PFS2 为 33.0 个月vs 15.0 个月，见图 1。在 T-DXd 组和 TPC 组中，分别有 12.9%（32/248）和 46.6%（69/148）的患者接受了 T-DXd 作为研究后的抗癌治疗。与治疗相关的不良事件（TEAEs）导致 T-DXd 组 21.5%的患者和 TPC 组 9.7%的患者停止治疗。在 T-DXd 治疗的患者中有 46 例（11.4%）被判定为与药物相关的间质性肺病/肺炎病例。

图 1.更新的有效性和安全性

▌结论：DB-02 研究结果表明，在既往接受 T-DM1 治疗的 HER2 + mBC 患者中，T-DXd 优于 TPC，OS、PFS 和 PFS2 有临床意义的改善。T-DXd 的安全性仍然是可控的，在较长的随访中没有观察到长期毒性。    

参考文献

[1] Bingfeng Han,et al.（2024).Cancer incidence and mortality in China,2022. Journal of the National Cancer Center.

[2] Fehm T,etal.Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice

in patients with HER2-positive metastatic breast cancer （DESTINY-Breast02):

patient-reported outcomes from a randomised, open-label, multicentre, phase 3

trial.Lancet Oncol.2024 May;25（5):614-625.

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