人表皮生长因子受体 2（HER2）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见突变之一，整体检出率约为 4%，且 HER2 突变已被证实可推动 NSCLC 发生发展、与不良预后明确相关，然而既往 HER2 突变晚期 NSCLC 患者并未从精准靶向治疗中显著获益，由于单抗类药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床疗效有限，目前 HER2 突变晚期 NSCLC 患者的治疗往往与驱动基因阴性患者无异，即仍以免疫治疗和化疗为主，治疗现状亟待改变。

作为成功突破 HER2 突变晚期 NSCLC 精准治疗瓶颈的「新星」，抗体偶联药物（ADC）近年来备受关注，其中以 HER2 为靶点的新型 ADC 德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）已凭借 DESTINY-Lung01 和 DESTINY-Lung02 研究成果，在美国、日本和欧盟相继获批用于 HER2 突变晚期 NSCLC 患者的后线治疗，并获得国内外多个 NSCLC 权威诊疗指南推荐。目前，国外临床工作者已积累了初步的药物使用经验和临床心得。

「他山之石，可以攻玉」，为提升我国临床工作者对 HER2 突变晚期 NSCLC 的诊疗水平，深化国内外新理念、新成果的交流互通，美中抗癌协会（USCACA）与「丁香园肿瘤时间」共同开展的「East meets West For Young（EWY）」项目第三期，特别邀请到上海市东方医院周彩存教授、美国哈佛大学丹娜法伯癌症研究院Pasi A. Jänne教授及上海市老年医学中心（复旦大学附属中山医院闵行梅陇院区）胡洁教授作为嘉宾，并邀请上海市东方医院周斐教授担任主持人，共同探讨 HER2 突变晚期 NSCLC 的诊疗和 ADC 类药物未来应用前景。

图1：四位专家合影

HER2 突变 NSCLC 治疗选择有限，亟待精准治疗新希望

本期 EWY 会议的首个讨论议题是 HER2 突变晚期 NSCLC 的检测、治疗现状以及患者未满足的治疗需求。周彩存教授首先介绍了个人在实践中的诊治经验，指出基于 HER2 突变与 EGFR 突变存在一定的相似性，过去曾尝试使用一至三代 EGFR-TKI 治疗 HER2 突变 NSCLC 患者，然而未展现出明确的临床获益。小分子 HER2-TKI 吡咯替尼等虽在后线治疗中展现了一定的抗肿瘤活性，但在一线治疗中疗效获益较为有限。因此目前我国临床治疗的一线选择依旧多为以化疗为基础的治疗方案。此外，我国开展的临床 III 期 BEYOND 研究证实了贝伐珠单抗联合卡铂 + 紫杉醇方案在中国转移性或晚期非鳞 NSCLC 患者中的疗效，使贝伐珠单抗 + 化疗也成为了当前临床实践中的治疗选择之一。除 HER2 突变外，针对 HER2 扩增和过表达患者，目前治疗方案仅有化疗可用。胡洁教授分享了免疫治疗在此类患者中疗效不甚理想，同时认为化疗与抗血管生成治疗的联用可作为临床选择之一，但其临床证据仍有待进一步探索。

Pasi A. Jänne 教授随后介绍了美国临床对 HER2 突变晚期 NSCLC 的治疗现状，表示与我国患者特点类似，HER2 突变同样多见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者，且患者 PD-L1 表达水平通常较低，因此一线治疗方案同样以化疗为主；在二线治疗阶段，德曲妥珠单抗获批了相应适应证，并已投入临床使用。而对于 HER2 扩增和过表达患者，德曲妥珠单抗或也有应用机会，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准德曲妥珠单抗用于 HER2 过表达（IHC 3+）转移性实体瘤患者的治疗，有望拓宽德曲妥珠单抗可惠及的 NSCLC 患者群体，但临床实际应用尚处于起步阶段。

虽在治疗方案和药物可及性方面存在差异，中美两国对 NSCLC 患者中 HER2 基因变异检测观念及手段有相通之处，胡洁教授介绍了所在复旦大学附属中山医院的检测现状，指出目前院内有各类大、中、小下一代测序（NGS）Panel 可供临床医生和患者选择，临床医生会基于患者的个体化情况进行选择。临床中更多建议患者开展含 HER2 突变在内的大 Panel NGS 检测，以明确 HER2 基因变异具体类型及共突变状态，并探索更多相对少见的基因突变，为后续治疗方案的制定提供参考，也为未来的临床研究、疗效探索提供了可能。这与 Pasi A. Jänne 教授介绍的美国检测现状相符。在 Pasi A. Jänne 教授的实践中，更多使用的是 DNA NGS 液体活检，在定位到潜在 HER2 扩增 / 过表达患者后会针对组织标本进行免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）检测。目前针对 HER2 扩增的 IHC 检测也正逐步向所有患者推进中。此外，周彩存教授指出，小 panel 的聚合酶链式反应（PCR）检测在临床检测中也有着得出结果快、价格更低的优势，是临床广泛应用的检测手段，而针对 HER2 过表达 / 扩增，目前适用于肺癌的检测方法仍在探索中。

ADC 引领者德曲妥珠单抗开启 NSCLC HER2 精准治疗之路

从上述各位专家的讨论可以看出，HER2 突变晚期 NSCLC 的诊治仍面临诸多挑战，最突出的当属目前仍以传统化疗作为标准治疗，疗效和安全性均难以满足患者治疗需求，因此靶向 HER2 突变的新型 ADC 备受期待。基于 DESTINY-Lung01 和 DESTINY-Lung02 突破性研究结果，FDA 已批准德曲妥珠单抗用于 HER2 突变晚期 NSCLC 患者的后线治疗，并推动德曲妥珠单抗成为美国国立综合癌症网络（NCCN）等指南推荐的标准后线治疗方案。

Pasi A. Jänne 教授表示，临床研究数据和实际经验均证实了德曲妥珠单抗在 HER2 NSCLC 二线治疗中的优越疗效，虽无直接对比，但临床数据的巨大优势展现出相比多西他赛等标准疗法更胜一筹，目前已成为临床中的标准二线疗法。基于目前一线化疗的有限临床疗效及德曲妥珠单抗在二线治疗中取得的强大优势，未来德曲妥珠单抗治疗的前移令人充满期待。相信随着目前正在进行的 DESTINY-Lung04 研究取得阳性结果，德曲妥珠单抗应用于一线治疗未来可期。

周彩存教授和胡洁教授从国内临床工作者的视角，提出了关于德曲妥珠单抗治疗的应用经验，两位教授均指出现有临床研究数据证实德曲妥珠单抗在中国人群中兼顾疗效与安全性，为我国 HER2 NSCLC 患者带来了新希望。间质性肺炎（ILD）是德曲妥珠单抗在乳腺癌应用中备受关注的不良反应，但实际上基于两位的实际临床经验，在肺癌患者中 ILD 的发生率较低，且大多仅为 1-2 级，但胡洁教授也强调未来定位 ILD 高危人群及对 ILD 的评估及处理仍是临床中的关键问题。Pasi A. Jänne 教授和两位国内专家均认为，当德曲妥珠单抗以 5.4mg/kg 剂量用药时，NSCLC 患者发生 ILD 的风险较低，并且可通过密切评估治疗期间的影像学检查结果实现 ILD 的早期发现并及时对症处理，如周彩存教授提出可参考 EGFR-TKI 相关的 ILD 处理经验，加用低剂量类固醇治疗，未来探究 ILD 发生机制以及识别 ILD 高危人群等依旧是值得我们进一步探索的问题。

中国人群数据亮眼，德曲妥珠单抗有望早日开启 HER2 突变 NSCLC 患者靶向治疗新时代

德曲妥珠单抗不仅在国际多中心临床研究中展现了出色的疗效和可靠安全性，事实上它距离我国患者也并不遥远，DESTINY-Lung02 研究的亚洲人群（占全部患者约60%）数据显示，德曲妥珠单抗按 5.4 mg/kg、6.4 mg/kg 剂量给药时，对 HER2 突变晚期 NSCLC 经治患者的确认客观缓解率（ORR）分别为50.8% 和 73.3%，患者中位无进展生存期（mPFS）分别为 10.8 个月和 15.4 个月，中位总生存期（mOS）分别为 19.5 个月和尚未达到（NE）[1]。

图 2：DESTINY-Lung02 研究亚洲亚组疗效结果

近期在 2024 年美国癌症研究协会（AACR）年会上发表的德曲妥珠单抗中国桥接研究 DESTINY-Lung05 数据[2]则显示，德曲妥珠单抗治疗我国 HER2 突变晚期 NSCLC 患者的 ORR 为 58.3%，疾病控制率（DCR）为 91.7%，由研究者评估的 mPFS 为 10.8 个月，在多数患者（58.3%）既往接受过 ≥2 线抗肿瘤治疗的前提下，上述疗效数据反映出德曲妥珠单抗对我国患者的治疗整体获益显著，且与全球人群研究数据高度一致。

图 3：DESTINY-Lung05 研究疗效结果

对于上述数据胡洁教授表示，DESTINY-Lung05 研究结果非常令人振奋，有望推动德曲妥珠单抗在我国获批用于 HER2 突变晚期 NSCLC 患者的后线治疗，并表示在该适应证获批后，我国临床工作者需积极开展真实世界研究，积累用药经验、收集疗效数据、探索治疗安全谱和不良事件管理策略，同时还需进一步探索提高疗效的联合治疗策略；周彩存教授则认为，未来需通过组织活检和 NGS 检测，进一步探索德曲妥珠单抗治疗后的获得性耐药机制。

砥砺深耕，步履不辍，更多 HER2 变异人群未来可期

接下来，三位教授探讨了 ADC 联合应用及德曲妥珠单抗未来的临床研究探索方向。在晚期治疗中，Pasi A. Jänne 教授指出，以德曲妥珠单抗联合抗 HER2 小分子 TKI 类药物或有望进一步提升临床疗效。从药物作用机制的角度而言，小分子 TKI 药物对 HER2 的抑制或可增强癌细胞对 HER2 的内化，这将便于德曲妥珠单抗被癌细胞内吞入细胞内，进而发挥杀伤效应。周斐教授介绍道，在 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的靶向治疗中，已观察到 HER3-ADC 与 EGFR-TKI 存在协同增效作用，该现象有望在 HER2 突变 NSCLC 中被复刻。

此外，德曲妥珠单抗等抗 HER2 ADC 在其它类型 HER2 基因变异即 HER2 扩增和过表达的晚期 NSCLC 患者中也进行了探索，Pasi A. Jänne 教授表示，鉴于德曲妥珠单抗治疗 HER2 IHC3+ 实体瘤患者的临床研究数据，HER2 ADC 联合方案的探索值得期待。

逐步至早期治疗的前景，周彩存教授还指出，德曲妥珠单抗的另一个重要探索方向应是用于 HER2 突变可手术患者的术后辅助治疗，辅助治疗相较新辅助治疗对外科手术的影响较小，且更容易对术后切除样本完成 HER2 突变检测，能够降低临床研究推进的难度，期待未来这一设想能真正落地临床，进一步拓宽德曲妥珠单抗获益人群。

扬帆起航正当时，期待抗 HER2 ADC 在我国临床的亮眼表现

最后，参会专家对本期 EWY 会议讨论内容进行了总结，目前以德曲妥珠单抗为代表的抗 HER2 ADC 用于 HER2 突变晚期 NSCLC 患者后线治疗的价值已获得广泛认可，最新公布的 DESTINY-Lung05 研究数据凭借优异表现，将有望推动德曲妥珠单抗在我国获批后线治疗适应证，真正打开我国 HER2 突变晚期 NSCLC 精准靶向治疗的大门。

与会专家一致表示未来将高度关注德曲妥珠单抗用于一线治疗的关键临床研究结果，评估治疗前移的可行性，并探索德曲妥珠单抗用于 HER2 突变可手术 NSCLC 患者和携带其它 HER2 基因变异患者的可行性，此外还需重点监测和处理 ILD 等不良事件，做好疗效和安全性的平衡。而作为准备工作，中国临床工作者也可开始常规对患者完善 HER2 基因变异检测，并充分了解德曲妥珠单抗的疗效和安全性数据，为后续快速用药、惠及患者提前做好铺垫。

专家简介

周彩存教授  

上海市东方医院

· 主任医师、教授、博士生导师

· 同济大学医学院肿瘤研究所所长

· 国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席

· 中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员

· 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 主任委员

· 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员

· 上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员

· 中国医师协会肿瘤分会 常委

· 上海市抗癌协会 副理事长

· 上海市医师协会肿瘤分会 副会长

· 上海市医学会肿瘤分会 副主任委员

专家简介

Pasi A. Jänne 教授

丹娜法伯癌症研究院

· Lowe Center 胸部肿瘤中心主任

· Belfer Center 应用癌症科学中心主任

· Chen-Huang Center EGFR 突变肺癌研究中心主任哈佛医学院医学教授

专家简介

胡 洁

上海市老年医学中心

（复旦大学附属中山医院闵行梅陇院区）

· 美国胸科医师学院 FCCP

· 中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会 副主委

· 中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会 副主委

· 中国抗癌协会肺癌整合防筛专委会 常委

· 中国女医师协会肿瘤专委会 常委

· 中国医师协会呼吸医师分会肺癌专业委员会 委员兼秘书

· 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组 委员

· 中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专委会、免疫治疗专委会、老年肿瘤防治专委会 委员

· 中国抗癌协会化疗专业委员会 委员

· 上海市女医师协会肺癌专委会 副主委

· 上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会 副主委

· 上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专委会、肺癌专委会 常务委员

· 上海市医学会呼吸病学分会肺癌学组 副组长

主持人简介

周 斐

上海市东方医院

· 医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师

· IASLC 全球多学科实践标准委员会 委员

· 中国抗癌协会青年理事会 青年理事

· 中国医促会胸部肿瘤学分会  委员

· 中国初级保健基金会肺癌专业委员会  秘书

· 上海市抗癌协会青年理事会 青年理事

· 上海市申康青年岗位能手

· 上海市青年科技英才“扬帆”计划

· 上海市“医苑新星”青年医学人才

· CSCO “35 under 35” “最具潜力青年肿瘤医师”、“科研达人奖”

· 《中国癌症杂志》《Cancer Drug Resistance》《Cancer Advances》青年编委

内容策划：方程

内容审核：李淳

参考文献

[1] Goto Y, Goto K, Kubo T, et al. 510MO Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Asian patients (Pts) with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2; ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Subgroup analysis of DESTINY–Lung02 (DL-02)[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 4): S1666-S1667.

[2] Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Abstract CT248: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial[J]. Cancer Research, 2024, 84(7_Supplement): CT248.

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