CAR-T细胞是抗击癌症的一种革命性疗法，近年来发展迅速，已经造福了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等许多血液癌症患者。全世界第一个接受CAR-T治疗的白血病女孩患儿Emily Whitehead成功实现十年无癌，让癌症患者看到了治愈的希望。

尽管CAR-T疗法开创以来已经历了四代技术更迭，然而在面对肺癌、胰腺癌、脑瘤等实体肿瘤时，CAR-T疗法目前的效果依然还十分有限。

任职于美国阿尔伯特爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的微生物和免疫学教授、肿瘤学家臧星星教授指出，这是因为CAR-T疗法在实体肿瘤中面临三个障碍：实体肿瘤通常具有非常强的免疫抑制性肿瘤微环境，这会抑制CAR-T细胞的持续存在并导致CAR-T在体内失去功能；其次，CAR-T细胞以靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）为导航，引导T细胞来到肿瘤附近，但在实体肿瘤细胞表面上很难找到选择性表达的肿瘤抗原；此外，经过基因改造的CAR-T进入实体肿瘤并持续长久存活也存在难度。

为了克服这些障碍，臧星星教授领导的研究团队经过七年时间，开发了新一代的CAR-T，对CAR结构的两个关键组成部分进行了改造，从而提高CAR-T的功能、持久性、抗肿瘤能力和安全性。根据研究团队最近发表在Science Advances上的结果，新型CAR-T在胰腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤等多种癌症小鼠模型中表现出了显著缩小肿瘤、提高生存率的治疗潜力。

具体来说，在这款CAR-T细胞的CAR结构中，作为“导航”的抗原结合域使用了一种新型靶向蛋白：与B7-H3结合的单克隆抗体。先前的研究显示，B7-H3在大多数实体瘤细胞及其血管上广泛表达，可以作为一种癌细胞抗原。并且，癌细胞可通过B7-H3干扰T细胞逃避免疫攻击，所以特异性结合B7-H3的CAR不仅能使T细胞附着于实体瘤上，还可以帮助T细胞屏蔽癌细胞的干扰。

另一个重要的改造在CAR结构的协同刺激结构域。这个部分对于CAR-T细胞的激活、耗竭和持久性起着关键作用。目前已获批用于血液癌症的六种CAR-T疗法使用CD28或4-1BB作为协同刺激因子，但新型CAR-T首次使用了一种名为TMIGD2的协同刺激受体。

根据臧教授团队在先前工作中的发现，TMIGD2主要表达在人T细胞和NK细胞上,并且可以在T细胞和NK细胞中诱导独特的协同刺激信号通路，因此可以为CAR-T细胞提供到达癌细胞并在实体瘤中持续存在所需的激活增强。

研究团队将这款靶向B7-H3抗原、并以TMIGD2作为协同刺激因子的CAR称为TMIGD2优化的强效/持久性（TOP）CAR，简称TOP CAR。

▲不同结构设计的CAR-T细胞示意图；在体外实验中，使用TOP CAR的新型CAR-T细胞显现出更强的抗肿瘤能力（图片来源：参考资料[1]）

臧教授向学术经纬介绍，相较于使用CD28或4-1BB的第二代CAR-T，以及同时使用CD28和4-1BB的第三代CAR-T，“我们的TOP CAR增加了中央记忆细胞的比例，因此CAR-T细胞功能和持久性更好；增加了肿瘤内CD8/CD4 CAR-T细胞的比例，因此CAR-T细胞具有更好的肿瘤杀伤能力和更少的副作用；并且保持线粒体代谢程序完整性，因此CAR-T细胞功能更强；耗竭细胞的比例降低并产生较少的细胞因子，因此CAR-T细胞具有更好的持久性和较少的细胞因子相关副作用。”

论文中，研究人员分别在携带三种人类胰腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤的肿瘤小鼠身上测试了使用TOP CAR的CAR-T疗法，安全有效地缩小了肿瘤。以治疗棘手的胶质母细胞瘤为例，TOP CAR治疗使9只肿瘤小鼠中有7只存活，相比而言，其他CAR-T疗法的最大存活率为3/9。

▲植入胶质母细胞瘤的小鼠使用TOP CAR的CAR-T细胞治疗，生存率显著提高（图片来源：参考资料[1]）

基于积极的临床前结果，研究小组表示正在寻找商业化的合作者，希望在2-3年内开始临床试验，尤其希望可以为一些对免疫检查点抑制剂无反应的实体肿瘤带来新的治疗选择。

“自2017年以来，已有六种CAR-T疗法获得FDA批准上市，然而目前为止，FDA还没批准CAR-T细胞在任何实体肿瘤中的治疗。”展望CAR-T疗法的应用前景，臧星星教授认为，“经过这些年在理论上的深入研究和技术上的巧妙创新，我个人认为，在接下来的5年内CAR-T在实体肿瘤的治疗中将会迎来重大突破。”

参考资料：

[1] Christopher D. Nishimura et al., TOP CAR with TMIGD2 as a safe and effective costimulatory domain in CAR cells treating human solid tumors. Science Advances (2024) DOI：10.1126/sciadv.adk1857

[2] Strengthening CAR-T Therapy to Work Against Solid Tumors. Retrieved May 10. 2024 from https://www.einsteinmed.edu/news/15202/strengthening-car-t-therapy-to-work-against-solid-tumors/

免责声明：

       本文仅供专业人士学术交流探讨，不作为诊疗及用药依据。

       如有侵权，请联系我们删除。