每一次探索都是一次冒险，每一次创新都是一次突破，无畏于未知，我们追寻新的知识，挖掘新的可能。“CAR-T视界”栏目立足于最新研究进展、治疗策略以及临床实践，旨在全面介绍CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域的应用与突破、探讨CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中的难题与挑战。

本期看点

2024年4月18日，FDA正式要求更新靶向BCMA或靶向CD19自体CAR-T细胞治疗后发生T细胞恶性肿瘤的黑框警告1。

2023年11月，FDA发布了一份安全通报，提供了接受靶向BCMA或CD19自体CAR-T细胞疗法的患者出现T细胞恶性肿瘤（包括嵌合抗原受体CAR阳性淋巴瘤）报告的信息。报告来自临床试验和/或上市后不良事件数据来源。

FDA根据对上市后不良事件和临床试验报告数据的评估得出结论，成熟T细胞恶性肿瘤（包括CAR阳性肿瘤）可能在输注后几周内出现，并且可能导致致死性结局。FDA已确定，T细胞恶性肿瘤的严重风险适用于目前批准的所有靶向BCMA和靶向CD19的基因修饰的自体CAR-T细胞免疫疗法。因此，FDA于2024年1月启动了安全性标签变更（2024 safety and Availability Communications）。FDA的结论是有必要对黑框警告进行修改，以强调T细胞恶性肿瘤的严重风险。此外，FDA要求对标签的其他部分（警告和注意事项、上市后经验、患者咨询信息和用药指南）进行相关更新。接受这些产品治疗的患者和临床试验参与者应终身监测继发性恶性肿瘤的发生。

2024年4月18日，FDA正式要求更新靶向BCMA或靶向CD19自体CAR-T细胞治疗后发生T细胞恶性肿瘤的黑框警告。此次正式通告的发布，是对近期备受瞩目的CAR-T疗法黑框警告事件的一次总结，历经数月的波折和审视，这一事件也终于迎来了阶段性的定论。

自2017年首个CAR-T产品获得批准以来，CAR-T细胞疗法已经成为治疗复发/难治性（R/R）血液肿瘤的关键策略。目前，美国已正式批准六种自体CAR-T细胞产品，广泛应用于一系列适应症，包括R/R B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤以及多发性骨髓瘤。此外，众多自体和异体CAR-T产品也正在紧锣密鼓地研发之中，研究者正在寻求提升现有血液肿瘤CAR-T治疗的疗效和安全性，同时积极拓展其应用范围，甚至是实体瘤领域。不仅如此，CAR-T细胞疗法在治疗非恶性疾病如自身免疫性疾病方面也展现出巨大潜力。

自FDA透露靶向BCMA或靶向CD19自体CAR-T细胞疗法继发T细胞恶性肿瘤的问题起，便引发了诸多学者的讨论。截至2023年12月31日，FDA已获悉22例患者出现了继发性T细胞恶性肿瘤，其中14例患者的继发性恶性肿瘤发生于CAR-T治疗后的1-19个月内。此外，3例患者的恶性克隆中存在CAR的转基因，这也为CAR-T细胞疗法与继发性恶性肿瘤之间存在关联提供了强有力证据。

癌症治疗后继发恶性肿瘤的情况并不新鲜，具体取决于原发肿瘤的治疗方式。继发性恶性肿瘤通常由放疗、化疗和免疫调节剂治疗后的DNA损伤引起。既往研究表明，与其他癌症治疗相比，CAR-T治疗后出现继发性恶性肿瘤的风险相对较低。FDA生物制品评估与研究中心（CBER）的Peter Marks博士和Nicole Verdun博士近期于《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一篇文章表明，CAR-T治疗相关的T细胞恶性肿瘤的潜在发生机制仍在研究中，但其可能与逆转录病毒载体的基因整合有关2。目前，明确继发性T细胞恶性肿瘤的发生机制，对于后续研究如何预测和预防继发性恶性肿瘤至关重要。

CAR-T细胞疗法常见的不良事件（AE）——CRS和ICANS，在得到充分监测后，研究者对其认知更为清晰，并开发了针对这些不良事件的疗法，调整了CAR-T疗法策略，从而减轻不良事件对患者的影响。而同样重要的是对肿瘤治疗后发展数月或数年的长期AE的监测，监测的关键是药物警戒数据库和IV期临床试验。2023年的一项研究表明，在368项IV期肿瘤学试验中（其中95例为血液恶性肿瘤相关临床试验），160项（43%）试验仅报告了疗效数据，并未公布安全性数据，而且大部分仅报告安全性数据的IV期临床试验的效力不足以监测到发生率为1/100的不良事件。药物警戒数据库的使用是监测长期AE的更广泛的手段，但可能会受到漏报影响，例如，美国目前约有27000例患者接受了CAR-T治疗，但FAERS数据库仅有8000例患者数据。来自世界各地不同数据库的AE报告将有助于明确长期AE的发生率3。

相关指南表明，对接受新技术治疗的患者而言，长期随访至关重要，而且这些指南通常建议患者接受持续15年的长期随访，并制定单独的研究方案，详细说明AE监测的方法与频率。更长时间的随访对于捕捉导致基因表达或免疫系统永久性改变的治疗后的迟发效应可能很有价值，特别是在儿童患者中3。

现在，更精确地确定这一风险并将其清楚地告知患者成为优先事项，特别是随着针对实体瘤和自身免疫性疾病等其他适应证的细胞疗法的不断发展。此外，研究者还需要改进基因与细胞疗法，以降低诱发肿瘤的风险，同时保持疗效。

小结

尽管CAR-T治疗后继发恶性肿瘤的消息令人担忧，但此类患者比例较低。整体而言，CAR-T疗法的获益超过罕见不良事件的风险，CAR-T治疗领域的先驱Bruce L. Levine博士和Carl H. June博士等专家在《Nature Medicine》杂志发表的文章同样表明，考虑到接受CAR-T细胞治疗的晚期R/R血液系统恶性肿瘤患者，由逆转录病毒或慢病毒插入导致的遗传毒性风险的真实性质和频率尚不清楚，需要进行彻底的研究，在绝大多数病例中，CAR-T细胞疗法的益处仍然大于潜在风险4。CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗中的巨大潜力无可否认，但其潜在的继发恶性肿瘤的风险同样不容忽视。FDA对这些产品的持续市场授权，正是基于对它们在现有适应症中展现出的益处与风险权衡后的积极判断。这一决策反映出，在严格的监管与评估下，CAR-T疗法在当前医疗体系中的价值得到了认可。尽管长达半年之久的调查为CAR-T领域带来了严峻的挑战，但同时CAR-T领域也不断取得了进展和突破，在拓展至更多新的适应症的过程中，展现出了巨大的潜力和广阔的应用前景。展望未来，全球研发企业应持续投入更多的研究与创新力量，不断探索和优化CAR-T细胞疗法，以确保其安全性与有效性得到进一步提升，为患者带来更为持久和显著的疗效。

参考文献：

1. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-requires-boxed-warning-t-cell-malignancies-following-treatment-bcma-directed-or-cd19-directed

2. Nicole Verdun, Peter Marks. Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2024 Feb 15;390(7):584-586. doi: 10.1056/NEJMp2400209. Epub 2024 Jan 24.

3. The Lancet Haematology. Balancing the risks and benefits of CAR T-cell therapy. Lancet Haematol. 2024;11(3):e169. doi:10.1016/S2352-3026(24)00037-1

4. Bruce L Levine, Marcelo C Pasquini, John E Connolly, et al. Unanswered questions following reports of secondary malignancies after CAR-T cell therapy. Nat Med. 2024 Feb;30(2):338-341. doi: 10.1038/s41591-023-02767-w.

编辑：Moly

排版：Moly

执行：Cherry

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