解读DAISY研究更新数据。

2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（2024 ESMO BC）于5月15日-17日在德国柏林会展中心盛大召开，会议汇聚了全球学者共同探讨乳腺癌领域的最新研究成果、诊疗进展和临床实践。人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌重要的驱动基因，其在疾病发生发展及治疗响应中的作用逐渐被揭示。既往DAISY研究表明HER2表达水平可能是抗HER2靶向治疗预后和疗效预测的生物标志物[1]，本次大会公布了DAISY研究延长随访时间的更新数据（摘要号：7P）[2]，或为进一步评估新型ADC药物的临床疗效和作用机制以及乳腺癌的精准治疗提供新的思路。值此之际，医学界肿瘤频道特邀江苏省肿瘤医院胡赛男教授教授解读DAISY研究更新结果，并对此发表真知灼见，以供临床参考。

01

本次ESMO BC大会中公布了DAISY研究延长随访时间的更新数据，能否请您详细解读该项临床研究？

胡赛男教授：DAISY研究是一项多中心、前瞻性、多队列的II期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗不同HER2表达水平晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，并在后续对相关生物标志物进行分析[1]。

研究于2019年11月-2021年3月共纳入186例患者，纳入标准为患者在转移性疾病阶段至少接受过一线化疗，愿意接受两次连续的肿瘤活检（基线和第一次进展），并在整个研究过程中接受一系列血液样本收集。根据基线重新活检结果分为HER2过表达、HER2低表达和HER2零表达3个队列，队列1纳入72例HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+，既往接受过紫杉烷类，且对曲妥珠单抗和TDM-1耐药的患者；队列2和队列3分别纳入74例HER2 IHC 2+/ISH-或IHC 1+和40例HER2 IHC 0，且既往接受过蒽环类和紫杉烷类药物治疗的患者；如果是HR+患者，必须对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗耐药。

患者接受T-DXd以5.4 mg/kg剂量，每3周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点是研究者评估的各队列中的确认的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、临床获益率（CBR）和安全性。

图1. DAISY研究设计

DAISY研究成果曾先后于2021年SABCS、2022年ESMO BC、2022年ESMO大会公布，并于2023年7月24日发表全文于权威期刊《NATURE MEDICINE》。研究结果表明，T-DXd在不同HER2表达水平晚期乳腺癌患者中均有效[1]。

本次ESMO BC大会中公布了DAISY研究延长随访时间的更新数据，中位随访时间为39.3个月，在全分析集（FAS）的177例患者中，确认的最佳总体疗效（BOR）为49.2%，其中队列1为72.1%，队列2为37.5%，队列3为29.7%；mDOR分别为9.9个月、7.6个月和6.8个月；mPFS分别为11.1个月、6.8个月和4.2个月，与既往公布结果相似。

根据HR状态分类，在126例HR+患者中，3个队列的mPFS分别为11.1个月、6.9个月和4.5个月，mOS分别为32.9个月、20.4个月和11.7个月；51例HR-患者中，3个队列的mPFS分别为12.2个月、3.5个月和2.1个月，mOS分别为31.2个月、6.6个月和12.1个月[2]。

图2. DAISY研究更新疗效数据

从疗效数据上看，DAISY研究中报告的mPFS与既往DB系列研究存在差异，低于既往研究报告的数据，这可能与不同研究入组人群的基线特征和既往经治情况等因素密切相关。DAISY研究纳入人群在既往转移阶段接受中位5线治疗，除肝转移、ECOG 0分外，其他因素组间均衡。而在DESTINY-Breast02（DB02）研究中，患者在转移性疾病阶段接受的治疗线数相对较少（既往中位治疗线数为2线），且入组时患者的ECOG评分状态较好（ECOG 0分：56% vs 31%）[3]。尽管DB01研究中患者的既往中位治疗线数与DAISY研究相似，但其ECOG评分为0分患者占比更高（50% vs 31%），也显示出更长的mPFS（19.4个月），但DAISY研究队列1的ORR高于DB01研究（70.6% vs 62.0%）[4]，这提示更早线使用T-DXd或为患者带来更好的抗肿瘤效果。DB03研究的疗效结果与DAISY研究不具有直接可比性，因为DB03纳入的患者既往未接受过T-DM1治疗[5]。在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，DB04研究的mPFS略高于DAISY研究（9.9个月 vs 6.8个月），这可能与入组患者中HR+人群的比例（89% vs 79%）、ECOG评分（ECOG 0分：54% vs 45%）和既往治疗线数（DB04研究既往中位治疗线数为3线）存在差异有关[6]。

在安全性方面，更新结果与既往报告一致。整体安全性可控，173例（96.6%）患者至少出现一次治疗相关不良事件（TRAEs），其中19例（11%）患者因TRAEs停止治疗。

图3. DAISY研究更新安全性结果

总的来说，DAISY研究延长随访时间的结果进一步证实了T-DXd在不同HER2表达水平晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性，为乳腺癌的精准治疗提供了更加坚实的证据支持。

02

能否请您结合上述最新研究结果，谈一谈HER2表达水平作为抗HER2靶向治疗预后和疗效预测的生物标志物的临床价值？

胡赛男教授：既往乳腺癌HER2状态依据对抗HER2靶向治疗的敏感性分类，IHC 3+或IHC 2+/FISH+的患者可以从抗HER2靶向治疗中获益从而判定为HER2+，其他类型由于对抗HER2靶向治疗不敏感统一划分为HER2-。尽管抗HER2靶向治疗药物不断更新换代，但诸如大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及T-DM1等均只对HER2+乳腺癌有效。直至DB04研究确立了HER2低表达作为一种新的治疗亚型的地位且逐渐被临床认可，抗HER2靶向治疗的获益人群才从HER2+拓展至HER2低表达人群[6]。

而DAISY研究显示，3个队列的临床获益存在差异，这也提示HER2表达水平可以作为T-DXd疗效预测的生物标志物。然而尽管HER2过表达、HER2低表达和HER2零表达队列之间的ORR、PFS不同，但队列2亚组分析结果显示，HER2 IHC 1+和IHC 2+/ISH-亚组的ORR、PFS相似，这也与DS8201-A-J101研究[7]和DESTINY-Breast04研究[6]结果一致。

图4. T-DXd在HER2 IHC1+和IHC2+/ISH-人群中的治疗获益无显著差异

此外，队列3中T-DXd对IHC 0的患者也有一定的临床疗效，对基线活检样本进行重复检测结果显示，在15个样本中检测到一定水平的HER2表达（8个HER2 ultra-low和7个HER2 IHC 1+）。根据2023年美国临床肿瘤学会和美国病理学会（ASCO/CAP）指南，“HER2 ultra-low”被定义为在≤10%的肿瘤细胞中表达不完全或微弱/几乎不可察觉的肿瘤，已被提议用于IHC评分>0但<1+的肿瘤，但目前仍归类于HER2零表达[8]。因此，一方面部分IHC 0细胞表面仍存在一定程度的HER2表达，能够介导一定数量的ADC内吞，从而发挥抗肿瘤效果；另一方面由于判读本身的误差，将部分HER2 IHC 1+的病例划分为HER2零表达，这也凸显出提升判读一致性的重要性；另外，鉴于HER2表达常表现出时空异质性，重复检测显得更加重要，因为这可能增加患者的潜在靶向治疗机会。基于该研究结果，尽管T-DXd疗效与HER2表达水平有关，但同时也表明T-DXd的作用机制可能主要与细胞毒性分子靶向递送有关，而非与HER2通路阻断有关。因此，这同样支持根据乳腺癌患者ERBB2基因表达水平进行T-DXd的疗效评估可能并不必要。

这也为目前正在进行的DB06研究提供了有力的依据，该研究旨在进一步探索HER2低表达的下线。DB06研究评估了T-DXd相比化疗在HER2低表达以及HER2 ultra-low的不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性[9]。该研究成果即将公布，或将为明确HER2低表达下限值提供重要循证依据，并有望进一步扩大抗HER2靶向治疗的临床获益人群。

图5. DB06研究设计

03

随着HER2低表达作为一种治疗亚型逐渐被临床认可，抗HER2靶向治疗的获益人群进一步扩大。目前用于治疗HER2低表达乳腺癌的新型ADC药物已经取得了诸多研究进展，但疗效不一，请您简要分析其原因并结合新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌领域的研究布局谈一谈未来的探索方向。

胡赛男教授：目前在HER2低表达乳腺癌治疗领域进行探索的新型ADC药物包括T-DXd、戈沙妥珠单抗（SG）、维迪西妥单抗（RC48）、MRG002和SYD985等，这些ADC药物均具有旁观者效应，但疗效并不一致[10]。这可能与其载药和药物抗体比（DAR）不同有关，T-DXd是基于DXd-ADC平台设计的靶向HER2 ADC类药物，采用可裂解的四肽连接子，载药是拓扑异构酶I抑制剂DXd，具有高细胞毒活性，是传统化疗毒性1000倍，SN38（伊立替康活性代谢产物）的10倍；此外，T-DXd的DAR高达8，可以保障足够高的有效胞内药物浓度；且高DAR可降低疏水性，其可裂解的连接子和良好的细胞膜通透性更易进行跨膜发挥旁观者效应，从而发挥强效抗肿瘤作用[11]。

图6. 用于治疗HER2低表达乳腺癌的ADC药物

在HER2低表达乳腺癌领域，目前新型ADC药物正在开展一系列临床研究。DB15研究旨在评估T-DXd在HER2低表达或HER2 IHC 0不可切除和/或转移性（包括HR-和HR+）乳腺癌患者中的疗效和安全性，该研究将进一步积累T-DXd在HER2低表达晚期TNBC中的数据，并探索T-DXd在HER2零表达中的有效性，以及在辅助内分泌治疗快速进展人群中的疗效[12]。中国正在进行的一项III期临床研究旨在评估RC48相比化疗对HER2 IHC 2+/ISH-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，值得注意的是，在这项研究中对于HER2低表达的定义并不包括IHC 1+的患者[13]。

更多的新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌领域一同探索，这也带来了诸多对于未来探索方向的思考，相信未来在药物的前线使用、优选人群的探索、新辅助治疗、药物使用顺序以及联合治疗等方面会有更多研究成果展示，仍需进一步临床实践探索。

总 结

近年来，随着精准医学和转化医学的蓬勃发展，生物标志物对于临床诊断、监测到预后和疗效预测的价值日益凸显，成为肿瘤探索的热点方向之一。HER2是乳腺癌重要的驱动基因，DAISY研究延长随访时间数据进一步支持HER2表达水平可以作为T-DXd疗效预测的生物标志物，为乳腺癌的精准治疗提供了新的思路和方向。而HER2表达水平的准确检测和判定是制定精准治疗方案的关键，未来可能需要研发更加敏感和特异的检测方法，以提高检测和判读的一致性和准确性。随着抗HER2靶向治疗的不断深入研究，其临床获益人群正在不断扩大。相信未来随着更多临床研究的开展和深入，更多新型药物的不断涌现，能够为越来越多乳腺癌患者提供更加精准、有效的治疗方案。

专家简介

胡赛男 教授

江苏省肿瘤医院肿瘤内科，主任医师

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员、乳腺学组委员

江苏省研究型医院学会生物治疗学专委会委员

江苏省整合医学研究会遗传性肿瘤专业委员会委员

江苏省抗癌联盟乳腺癌专业学组委员

江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会秘书

获得江苏省医学新技术引进二等奖一项

承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究

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