阿司匹林（乙酰水杨酸）是一种经典的抗凝剂，已成为最常用的药物之一。大量证据已证明其具有抗癌作用的潜力，特别是在PIK3CA突变的结直肠癌中。最近的研究表明，阿司匹林使奥希替尼敏感，并且服用阿司匹林和奥希替尼的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者更有可能获得更好的生存。

近日，来自陆军军医大学大坪医院呼吸内科的研究团队发现，PIK3CG和PIK3CA突变均可诱导奥希替尼耐药，并且在体外和体内均可被阿司匹林有效逆转。

图1：研究首页截图

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每天服用阿司匹林，逆转奥希替尼耐药

该研究团队此前报告了一名对奥希替尼耐药的患者，在治疗过程中不幸患上不稳定型心绞痛，因此每天服用100mg阿司匹林与奥希替尼联合用药，竟然意外有效逆转了奥希替尼耐药。随后，肿瘤活检发现了多种突变，包括EGFR L858R、T790M、TP53和PIK3CG L468M。基于这些结果，推测是获得性PIK3CG L468M突变可能导致奥希替尼耐药。

图1.患者接受的治疗和每个时间点检测到的基因改变的示意图。

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阿司匹林对奥希替尼重新敏感

研究团队进一步研究了阿司匹林是否使耐药细胞对奥希替尼重新敏感。证实了25和200μmol/L阿司匹林分别轻微降低PIK3CG或PIK3CA突变Ba/F3和NSCLC细胞系的活力。因此，将奥希替尼耐药细胞PIK3CG和PIK3CA突变体Ba/F3-EGFR Del19和Ba/F3-EGFR Del19-T790M细胞同时用奥希替尼和阿司匹林（25μmol/L）处理。引人注目的是，这些奥希替尼耐药细胞可以通过阿司匹林重新对奥希替尼敏感。在PIK3CG和PIK3CA突变型NSCLC细胞系中观察到类似的结果，通过200μmol/L 阿司匹林治疗可以有效逆转。

为了进一步评估阿司匹林调节奥希替尼耐药的分子机制，探讨了PI3K/Akt/mTOR通路的表达。发现阿司匹林显著降低PI3K (p110γ）和PI3K (p110α）表达，抑制Akt/mTOR通路。同时，在NSCLC细胞中也观察到类似的结果（图3D）。总体而言，这些结果表明阿司匹林可以通过PI3K抑制依赖性机制逆转PIK3CG和PIK3CA突变诱导的奥希替尼耐药。

图2.(A) 不同剂量的阿司匹林对各种PI3KCG和PI3KCA突变细胞系的影响。

                    (B) 通过 CCK-8 测定法分析细胞活力。

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阿司匹林+奥希替尼增强抗肿瘤活性

此外，研究团队还发现奥希替尼 (10mg/kg) 和阿司匹林 (20mg/kg) 共同给药时有协同效应，显著减小CDX小鼠模型中的肿瘤大小。给药4周后，与其他三个治疗组（对照组、单独奥希替尼组和单独阿司匹林组）相比，联合治疗引起肿瘤体积显著减小。IHC染色显示联合治疗组PI3K（p110γ）和Ki67的表达显著降低，表明阿司匹林与奥希替尼联合给药显著抑制细胞增殖。此外，进一步观察到阿司匹林和奥希替尼联合抑制PIK3CG突变型CDX肿瘤中PI3K（p110γ）的表达和Akt/mTOR信号通路。总而言之，这些结果表明与阿司匹林和奥希替尼组合使用相关的治疗益处适用于体内PIK3CG (L468M) 突变。

图3.（A）给药后4周时肿瘤变化。

    （B和C）用奥希替尼、阿司匹林和联合疗法治疗的肿瘤重量（g）和体积（mm3)。

      (C) 在指定治疗后测量裸鼠体重，数据显示为平均值±SEM (n = 3)。

总 结

总体而言，研究发现阿司匹林可逆转由PIK3CG和PIK3CA突变引起的奥希替尼耐药。并且阿司匹林联合疗法还具有副作用少、成本低等特点，在低浓度下即可发挥作用，值得临床广泛应用。

参考文献：

[1]Han, Rui et al. “The potential therapeutic regimen for overcoming resistance to osimertinib due to rare mutations in NSCLC.” iScience vol. 26,7 107105. 12 Jun. 2023, doi:10.1016/j.isci.2023.107105

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