聚焦2024 ASCO，DB系列研究结果更新或首次发布，夯实并推进T-DXd在晚期乳腺癌的治疗地位。

2024年ASCO大会于5月31日至6月4日在芝加哥圆满召开。尽管大会已经落幕，但其所带来的学术影响仍在持续发酵，引发广泛关注和深思。在众多研究成果中，新一代抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）的DESTINY-Breast（DB）系列研究尤为引人注目，包括DB01、02、03研究的最佳缓解汇总分析、DB03研究的总生存期（OS）公布、DB07研究两个队列的中期分析结果、DB06研究首次披露数据等[1-4]。不仅为HER2阳性晚期乳腺癌的长生存获益带来新希望，也有望开拓HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗新格局，同时进一步拓宽HER2低表达下限，为内分泌耐药HR+晚期乳腺癌提供强效新选择。医学界肿瘤频道特邀徐正阳教授点评相关研究进展，展望转移性乳腺癌的未来诊疗格局。

T-DXd治疗达到CR的患者3年OS率高达88.6%，

晚期乳腺癌“治愈”可期

本次ASCO大会公布了DB01、02和03研究中接受T-DXd治疗的患者最佳确认缓解汇总分析结果（摘要号：1023）[1]。三项研究中共851例患者接受了T-DXd治疗，834例可评估疗效，其中125例（15.0%）达到完全缓解（CR），477例（57.2%）为部分缓解（PR），232例（27.8%）为疾病稳定或疾病进展（SD/PD）。

• CR患者中T-DXd的中位治疗持续时间（DOT）为27.4个月，PR、SD/PD患者中分别为14.0个月、6.2个月。三类患者的中位无进展生存期（PFS，NE vs 21.8个月 vs 8.4个月）和总生存（OS，NE vs 40.5个月 vs 23.6个月），CR患者均优于PR、SD/PD患者。三类患者的3年PFS率分别为70.6%、35.2%、9.4%；3年OS率分别为88.6%、54.0%、35.9%。

图1. T-DXd最佳确认缓解的疗效结果

• CR患者的中位缓解持续时间（DoR）为NE，PR患者为16.9个月。CR患者达到最佳缓解的中位时间为5.7个月，而PR患者为1.9个月。T-DXd在前线使用的CR率较高，但无论治疗线数如何，CR患者均获得了持久治疗反应。DB01-02、DB03研究中CR患者的中位PFS和OS均未达到。

图2. DB01-02、DB03研究中CR患者的中位PFS和OS

• 在安全性方面，CR患者的安全性特征更优，严重治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率（8.0% vs 12.4% vs 15.5%）、药物相关TEAE导致T-DXd停药的比例（14.4% vs 17.8% vs16.8%）在数值上均低于PR或SD/PD患者，间质性肺炎（ILD）/非感染性肺炎发生率也更低（8.8% vs 15.1% vs 11.6%）。
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这些研究结果证实，T-DXd为HER2阳性转移性乳腺癌患者带来的持续深度肿瘤缓解，能够转化为长期PFS和OS生存获益，同时AE发生风险相对较低，安全性总体仍然可控。

中位OS高达52.6个月，DB03研究最新成果

夯实T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗地位

DB03是首个头对头比较ADC药物疗效的III期随机对照研究，共纳入524例既往晚期阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者，按1:1比例随机接受T-DXd或T-DM1治疗。2024 ASCO大会公布了DB03研究的更新生存结果（摘要号：1025）[2]。

• 截至2023年11月20日，T-DXd的中位OS高达52.6个月，而T-DM1组为42.7个月，降低死亡风险27%（HR=0.73，95%CI 0.56-0.94）。两组的3年OS率分别为67.6%和55.7%。

图3. DB03研究OS结果

• 两组研究者评估的中位PFS分别为29.0个月和7.2个月，与既往报道一致（28.8个月vs 6.8个月），T-DXd显著降低疾病进展或死亡风险达70%（HR=0.30，95%CI 0.24-0.38）。并且，T-DXd组45.7%的患者3年内未出现疾病进展，而T-DM1组仅12.4%。

图4. DB03研究中研究者评估的PFS

• T-DXd组研究者确认的ORR达78.9%，是T-DM1组的2倍多（36.9%），中位DoR分别为30.5个月和17.0个月。T-DXd治疗进展后超过一半的患者后续接受了T-DM1治疗，超过1/3的患者接受TKI治疗。对照组在T-DM1治疗进展后有接近1/3接受了T-DXd治疗，接近一半接受TKI治疗。即使如此，T-DXd组研究者评估的中位PFS2大约是T-DM1组的2倍（45.2个月 vs 23.1个月，HR=0.53）。
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• 安全性方面，随着随访时间延长，T-DXd的总体表现与既往大体一致，未观察到新的不良事件。两组任意级别TEAEs、≥3级TEAEs、严重TEAEs的发生率均相当。T-DXd组中有16.7%的患者出现药物相关ILD/非感染性肺炎（自先前DCO以来新增4例，均为2级），而T-DM1组为3.4%（新增1例，1级）。药物相关的ILD/非感染性肺炎主要为1~2级，大多数患者在数据截止时已恢复，未见4～5级事件发生。
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本次更新的DB03研究结果显示，在T-DM1组有1/3的患者后续交叉使用T-DXd的情况下，T-DXd组仍然获得OS显著延长，高达52.6个月，是HER2阳性转移性乳腺癌治疗领域前所未有的新高度，将为更多患者增加长期生存的机会。

T-DXd单药或联合一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的1年PFS率超80%，或将开启一线治疗新格局

Ib/II期多中心、开放标签、多队列DB07研究旨在评估T-DXd联合其他抗癌药物用于HER2阳性转移性乳腺癌的疗效、耐受性和安全性，包括剂量探索和剂量扩展两个阶段。在剂量拓展阶段，入组患者需确诊为HER2阳性晚期/转移性乳腺癌、不伴脑转移或脑转移病灶稳定、且在转移性疾病阶段未接受抗肿瘤治疗，允许（新）辅助治疗后的无病间期≥12个月或（新）辅助治疗阶段使用过紫杉类、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的患者入组。本次ASCO大会公布了T-DXd单药以及联合帕妥珠单抗队列的剂量扩展中期分析结果[3]。

图5. DB07研究设计

截至2023年12月22日，75例患者接受了T-DXd单药治疗，50例接受了T-DXd联合帕妥珠单抗治疗，中位随访时间分别为23.9个月和25.3个月，单药组与联合组分别仍有62.7%、56%的患者继续接受治疗。两组确认的ORR分别为76.0%和84.0%，大部分疾病缓解在治疗后12周出现，中位DoR尚未达到。单药组与联合组12个月的PFS率分别为80.8%和89.4%。并且亚组分析显示，无论是初诊转移还是复发晚期患者、无论HR状态如何，均显示一致抗肿瘤疗效。

图6. DB07研究肿瘤缓解情况

图7. DB07研究PFS结果

在安全性方面，单药组与联合组≥3级AE发生率分别为52%和62%，最常见的AE为消化道反应及中性粒细胞减少；两组药物相关ILD/非感染性肺炎发生率均较低（单药组9.3%，联合组为14%），且均为低级别（≤2级）。

总体而言，在既往未接受过治疗的HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者中，无论是T-DXd单药还是其联合帕妥珠单抗，均显示出具有前景的抗肿瘤活性，ORR达到76.0%-84.0%，12个月PFS率均超过80%。并且不良反应特征与T-DXd既往研究中报告的一致。

T-DXd显著延长HER2低表达和超低表达患者的PFS，

为内分泌经治HR阳性晚期乳腺癌提供强效优选

DB06研究则进一步拓展获益人群，探索T-DXd与研究者选择的单药化疗对HR阳性/HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0伴有膜染色）晚期乳腺癌的疗效和安全性[4]。纳入的患者既往未接受过针对晚期或转移性乳腺癌的化疗，且在开始使用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂一线治疗后6个月内疾病进展，或在转移性乳腺癌阶段接受过至少两线内分泌治疗，或在开始辅助内分泌治疗≤24个月内复发。

图8. DB06研究设计

共入组866例患者，其中HER2低表达患者为713例，HER2超低表达患者为153例。67.8%的患者在两线内分泌治疗进展后接受T-DXd治疗，14.9%的患者在一线内分泌治疗进展后接受T-DXd治疗。截至2024年3月18日，中位随访时间为18.2个月。

• 在HR阳性/HER2低表达转移性乳腺癌患者中，T-DXd相比标准化疗将PFS延长至13.2个月，降低疾病进展或死亡风险38%（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，95% CI 0.51-0.74，P＜0.0001）。

图9. DB06研究中HER2低表达患者的PFS结果

• 在意向治疗（ITT）人群（HER2低表达和HER2超低表达）中，也观察到了统计学上显著且具有临床意义的PFS改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.63，95% CI 0.53-0.75，P＜0.0001）。

图10. DB06研究中ITT人群的PFS结果

• 预设的探索性分析显示，HER2超低表达与HER2低表达患者具有一致的PFS（13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78）获益趋势。尽管OS数据尚不成熟（第一次中期分析时成熟度为34.9%），但从生存曲线上看，T-DXd相比化疗组已经显示出积极的获益趋势，两组12个月OS率分别为84.0% vs 78.7%（HR=0.75）。

图11. DB06研究中HER2超低表达患者的PFS和OS结果

该研究表明，T-DXd在比DB04研究更前线的治疗中，相较TPC，为HR阳性/HER2低表达转移性乳腺癌患者带来了统计学上显著且具有临床意义的PFS改善。HER2超低表达人群的疗效获益与HER2低表达人群一致。未发现T-DXd新的安全性信号。或将树立建立了T-DXd在≥1线内分泌经治的HR阳性/HER2低表达、超低表达转移性乳腺癌的新选择地位。

专家点评
 

■ T-DXd持续探索HER2阳性晚期乳腺癌未尽之需，突破性获益将为更多患者提供长生存机会

在HER2阳性晚期乳腺癌中，曲帕双靶联合化疗方案显著延长中位PFS至18.7个月，中位OS也达到57.1个月[5]。但在二线治疗中我们仍面临着诸多挑战，曲妥珠单抗跨线、小分子TKI以及既往ADC药物等方案取得的PFS有限，约8.2-12.5个月[6-8]，表明HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗进展后，缺乏更有效的靶向治疗手段。

新一代ADC药物T-DXd的出现，为HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗带来了革命性突破。本次ASCO大会中公布的最新结果显示，T-DXd二线治疗患者的中位PFS达29.0个月，优于对照T-DM1组的7.2个月；中位OS即使在T-DM1组有1/3的患者后续交叉使用T-DXd的情况下，T-DXd组的中位OS高达52.6个月，远优于对照组的42.7个月，降低27%的死亡风险（HR=0.73）[2]。这意味着，曲帕双靶联合化疗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，二线使用T-DXd，OS有望超过70个月，助力HER2阳性晚期乳腺癌的长期生存。

另外，达到CR是患者实现长期生存的关键预测因素，但在传统抗HER2治疗方案中CR比例仅0.5%-8.0%[7-9]。而DB01、02、03研究的汇总分析显示，T-DXd治疗的患者15.0%达到了CR[1]。回顾DB01、02、03研究结果发现，T-DXd越往前线使用，获得CR的比例也越高。在入组中位2线患者的DB03研究中CR率更是高达21%（BICR评估），中位DoR为36.6个月[10]，这意味着T-DXd二线治疗使得超过五分之一的患者实现超长的疾病缓解和生存期延长。

更令人振奋的是，达到CR的患者中位PFS和OS均优于PR或SD/PD患者，中位DoR也远高于PR患者；在安全性方面，CR患者的ILD发生率在数值上相对较低，且ILD首次发作的中位时间相对较长。这表明T-DXd不仅为患者提供了长期稳定不复发的机会，还最终转化为了生存期的延长，且没有增加不良反应发生的风险，这种生存获益和生活质量的双重优势让我们对晚期乳腺癌的“治愈”充满了期待。

基于二线治疗取得的突破性成果，我们对T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌前线的表现也充满信心。本次ASCO大会中，我们欣喜的看到DB07研究中，T-DXd单药或联合帕妥珠单抗均取得了超过80%的12个月PFS率，且分别仍有62.7%及56%患者继续接受治疗[3]。这些优异数据揭示了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的巨大潜力。III期DB09研究则在更大样本量的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，评估T-DXd±帕妥珠单抗对比一线标准治疗方案的疗效和安全性。随着更多研究结果的披露，我们相信T-DXd将颠覆性变革HER2阳性转移性乳腺癌的治疗格局，届时为更多患者带来长期稳定生存的可能。

■ 进一步拓宽HER2靶向治疗获益人群下限，为HR阳性内分泌耐药乳腺癌患者提供更优效方案

DB04研究是首个聚焦HER2低表达晚期乳腺癌并取得阳性结果的III期研究，由此开启了HER2低表达晚期乳腺癌靶向治疗新时代[11]。DAISY研究发现IHC 0的患者也能从T-DXd的治疗中获益[12]。这些研究结果引发了研究者们对HER2低表达下限的思考。DB06研究则纳入了伴有细胞膜染色的IHC 0的HER2超低表达患者，结果显示，在HER2低表达、ITT人群和HER2超低表达患者中，T-DXd均展现了具有临床意义的PFS获益和OS获益趋势，延续了DB04研究的亮眼成绩，进一步拓宽抗HER2治疗的获益人群范围。

另外，从入组人群来看，DB06研究纳入HR阳性内分泌难治患者（既往CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗6个月内进展或者既往接受过至少两线内分泌治疗），且既往未接受过晚期化疗，相比DB04研究入组的患者更为前线。既往CDK4/6抑制剂治疗进展的患者中，目前相关治疗方案研究结果PFS大多不足6个月[4]。DB06研究中，T-DXd在未接受晚期化疗的HR阳性内分泌难治患者的中位PFS高达13.2个月[4]，这一亮眼数据为更多CDK4/6抑制剂治疗进展的患者带来了新希望，并且支持T-DXd在HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌更前线的应用。

总结
 

总之，T-DXd持续探索乳腺癌治疗领域的未尽之需，其在乳腺癌的卓越表现犹如一颗璀璨的明星，不断开辟着乳腺癌治疗的新篇章。期待更多研究成果的公布为乳腺癌治疗提供更多的循证医学证据，为该领域的发展注入了新的活力，为更多患者带来生命的曙光。

专家简介

徐正阳 教授宁波大学附属人民医院肿瘤放化疗科

• 宁波市拔尖人才、主任医师、科主任
• 中国医药生物技术协会精准医疗分会委员
• 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
• 浙江省数理医学学会乳腺试验专委会副主任委员
• 宁波市医学会乳腺疾病专业委员会副主任委员
• 宁波中西医结合学会甲乳专业委员会副主任委员
• 浙江省中西医结合学会乳腺青委会副主任委员
• 浙江省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委
• 浙江省转化医学学会精准医学分会常委
• 浙江省数理医学学会乳腺诊疗专委会常委
• 长江学术带乳腺联盟常务委员常委
• 浙江省抗癌协会乳腺癌专委会委员
• 浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会委员

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