近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。Sarepta Therapeutics公司与罗氏（Roche）联合开发的基因疗法Elevidys获FDA完全批准。自体Treg细胞疗法PTG-007在早发型1型糖尿病（T1D）患者中取得积极长期疗效和安全性结果，与标准治疗相比，患者的缓解持续时间有望延长3-4年。石药集团开发的嵌合抗原受体（CAR）T细胞注射液SYS6020已在中国获批临床，拟开发治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

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◇ Sarepta Therapeutics公司宣布，美国FDA批准其与罗氏联合开发的基因疗法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）扩展适应症，将年龄至少为4岁的杜氏肌营养不良（DMD）患者纳入其中，这些患者确认带有DMD基因突变。FDA对可行走的患者授予了传统批准。对于不可行走的患者，FDA则授予加速批准。对不可行走DMD患者的持续批准取决于后续验证性试验的结果。Elevidys禁用于DMD基因第8和/或第9外显子有缺失的患者。

Elevidys是一款重组基因疗法，将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在AAV病毒载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型致病DMD基因变异的患者生效。罗氏在2019年与Sarepta达成28.5亿美元的研发合作，共同开发这一基因疗法。2023年6月，该疗法获得了美国FDA加速批准上市，成为首个用于治疗4-5岁DMD患者的一次性基因疗法。

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◇ PolTREG公司公布了一项长期临床研究的结果，该研究对接受其多克隆自体Treg细胞疗法PTG-007的儿科患者进行了长达7至12年的监测。结果显示，接受PTG-007治疗的早发型1型糖尿病患者与接受标准治疗的对照组患者相比，其胰岛素分泌有明显恢复，疾病缓解时间更长。初步估计，接受不同治疗患者的疾病缓解时间的差异在3到4年之间，但这个数字仍然需要在最终结果中得到确认。此外，与对照组相比，接受PTG-007治疗患者的健康状况无显著差异，证明了该疗法的长期安全性。这些结果为该公司启动PTG-007治疗T1D的关键2/3期研究铺平了道路。

◇ Vertex Pharmaceuticals公司公布了其在研细胞疗法VX-880于临床1/2期试验的最新数据。分析显示，在接受单次全剂量VX-880输注后90天内，所有1型糖尿病患者均显示出胰岛细胞移植成功和对葡萄糖反应的胰岛素生成。在最后一次随访时，12名患者中有11名减少或停止使用外源性胰岛素。Vertex预计增加入组患者数量，并将该疗法推进关键试验阶段。

VX-880是一种在研干细胞来源、完全分化、产生胰岛素的同种异体胰岛细胞疗法。VX-880有可能通过恢复胰岛细胞功能，包括葡萄糖反应性胰岛素产生，恢复机体调节葡萄糖水平的能力。VX-880通过肝门静脉输注给药，需要长期免疫抑制治疗以保护输入的胰岛细胞免受免疫排斥。VX-880已获得美国FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）认定和快速通道资格，以及欧洲药品管理局（EMA）授予的PRIME资格。

◇ Intellia Therapeutics公司公布了其体内CRISPR/Cas9基因编辑疗法NTLA-2001的最新临床数据。三位先前在1期剂量递增研究中接受最低剂量NTLA-2001治疗的转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性患者，在接受后续55 mg NTLA-2001治疗后，其血清转甲状腺素（TTR）蛋白水平中位减少90%。根据新闻稿，这是首次临床数据显示体内CRISPR/Cas9基因编辑疗法可有效重复给药，成功完成临床概念验证。

NTLA-2001是Intellia与再生元（Regeneron）开展的多靶点发现、开发和商业化合作的一部分，Intellia负责主导NTLA-2001的开发和商业化。之前的新闻稿指出，NTLA-2001以CRISPR/Cas9技术为基础，有望成为治疗ATTR淀粉样变性的首个单次给药疗法。此外，NTLA-2001是首个通过全身给药或静脉注射来编辑人体内基因的候选CRISPR基因编辑疗法，基于Intellia公司专有的非病毒平台，利用脂质纳米颗粒（LNP）向肝脏输送由两部分组成的基因编辑系统：靶向TTR基因的特异性gRNA和编码Cas9酶的mRNA。

◇ ENCell公司公布了其新型异体间充质干细胞疗法EN001治疗1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）的首次人体1期临床试验的积极结果。受试者中没有出现剂量限制性毒性、严重不良事件或输液相关反应，证实了EN001的安全性。此外，探索性疗效评估显示，接受EN001治疗16周后，患者的CMT神经病变评分第2版平均下降了2.89分（p=0.0039），高剂量组下降更明显，达到3.50分（p=0.0313）。进一步的分析表明，接受高剂量治疗患者的疾病严重程度得到了临床改善，其中一些患者的病情从重度转为中度，或从中度转为轻度。高剂量组患者的特定感觉和运动功能测试也有明显改善。此外，10米步行测试、功能障碍量表、腿部整体神经病变限制评分表和神经传导研究也有所改善。ENCell公司的报告称，EN001在非临床研究中可以迁移到受损的神经和肌肉并使其再生。

◇ Nkarta公司宣布了关于其现货型异体CAR自然杀伤细胞（NK）细胞候选疗法NKX019的两项临床进展。该公司启动了NKX019治疗狼疮肾炎的一项多中心临床试验Ntrust-1，目前首例患者正在接受筛查。新闻稿指出，这是美国首个工程化NK细胞疗法用于治疗狼疮性肾炎的临床试验。此外，美国FDA批准了NKX019治疗自身免疫性疾病的IND申请。Nkarta公司计划启动一项开放标签、多中心临床试验Ntrust-2，以评估NKX019治疗系统性硬化（SSc，硬皮病）、特发性炎症性肌病（IIM，肌炎）和ANCA相关血管炎（AAV）。

NKX019是一种异体、低温保存、现货型候选免疫疗法，它使用从健康成人供体外周血中提取的NK细胞，采用了人源化的CD19靶向CAR增强了细胞靶向性，并采用专有的膜结合型白细胞介素-15（IL-15），能够在没有外源细胞因子支持的情况下提高持久性和活性。

◇ EG 427公司宣布，其用于治疗脊髓损伤患者神经源性逼尿肌过度活跃的基因疗法EG110A的IND申请已获得美国FDA的批准，即将启动一项1b/2a期研究。EG110A是一种基于非复制型单纯疱疹病毒-1（HSV-1）的基因疗法，旨在选择性抑制导致膀胱肌肉过度活动的关键膀胱感觉神经元的信号，同时保留运动神经元和正常的膀胱功能。临床前数据显示，EG110A有可能对尿失禁产生长期疗效，并解决现有疗法的不足之处。

◇ 4D Molecular Therapeutics公司宣布美国FDA批准其基于R100载体的玻璃体内基因疗法4D-175用于治疗地图样萎缩（GA）的IND申请。专为穿透内界膜屏障定制和优化的R100能够通过常规的玻璃体内注射有效递送至整个视网膜，从而在视网膜细胞内实现强大的转基因表达。4D-175结合了R100和编码高功能缩短型人补体因子H（sCFH）的密码子优化转基因，旨在在视网膜上提供持久的转基因表达，并在单次低剂量玻璃体内注射后不会产生明显的炎症。sCFH有效载荷旨在恢复正常的补体调节，从而有可能减缓疾病的进展。

◇ Adicet Bio公司宣布其针对CD70阳性癌症开发的γ-δ CAR-T细胞候选疗法ADI-270用于治疗复发/难治性肾细胞癌（RCC）的1期临床试验计划于2024年下半年启动，以评估ADI-270在RCC患者中的安全性和抗肿瘤活性。

ADI-270采用第三代CAR设计，以CD70的天然受体CD27为结合分子靶向CD70，并进一步加入了显性负性转化生长因子β受体II（dnTGFβRII），旨在为免疫抑制性肿瘤微环境提供功能恢复力。ADI-270还能降低宿主排斥移植物的敏感性，从而增加暴露和持久性。

◇ 信念医药公布了其首款候选药物BBM-H901注射液在研究者发起的临床研究（IIT）中用于治疗血友病B成年患者出血的长期数据。结果显示，BBM-H901注射液的安全性良好，载体衍生的凝血因子Ⅸ（FIX）活性水平长期持续稳定表达，并可显著降低出血事件，极大减少血友病B患者对外源性FIX产品（凝血酶原复合物、FIX）替代治疗的需求。长期随访3.0-4.5年期间，9例受试者的FIX持续稳定较高表达，未发生出血事件，年化出血率（ABR）为0，且完全停止了外源性FIX产品的替代治疗。

BBM-H901注射液由信念医药自主研发和生产，是一款携带优化人FIX的基因表达盒的重组腺相关病毒基因治疗药物。该药以静脉给药的方式将人FIX的基因导入B型血友病患者体内持续表达，提高并长期维持患者的凝血因子水平，用于预防B型血友病成年患者出血。此前，该药已被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，用于预防血友病B成年男性患者出血。信念医药计划于今年递交BBM-H901注射液的上市申请。

◇ 石药集团发布公告称，该公司开发的基于mRNA-LNP的CAR-T细胞注射液SYS6020已在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。据悉，这是石药集团在细胞治疗领域布局的首个重要成果。

根据石药集团新闻稿，SYS6020通过表达可特异性识别BCMA抗原的CAR，进而靶向识别患者体内BCMA阳性的细胞并对其进行杀灭，从而达到治疗目的。与传统的CAR-T产品相比，SYS6020具有细胞活率高、CAR阳性率高、无基因整合引起的致瘤风险，以及细胞因子风暴等副作用低的优点。临床前研究显示，该产品可显著杀伤BCMA抗原阳性的骨髓瘤细胞，并具有良好的安全性和有效性。除了本次获批临床的多发性骨髓瘤适应症，该产品还潜在可用于治疗系统性红斑狼疮、重症肌无力等自身免疫性疾病。

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