埃万妥单抗（Amivantamab）作为一种 EGFR-MET 双特异性抗体，被广泛应用于治疗具有 EGFR 外显子 20 插入突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。拉泽替尼（Lazertinib）是由韩国柳韩洋行（Yuhan）研发的 3 代 EGFR-TKI。近年来，埃万妥单抗与拉泽替尼的组合在 EGFR 突变非小细胞肺癌治疗领域的研究中备受瞩目。在不久前结束的 2024 年 ASCO 年会上，埃万妥单抗+拉泽替尼治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的多项重要研究成果闪亮登场。这些研究验证了该组合在治疗此类肺癌方面的强大潜力，为患者提供了更多的治疗选择和希望。
 

「埃万妥单抗+拉泽替尼」闪耀 ASCO：

摘要号 8516

埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗 EGFR 非经典突变晚期非小细胞肺癌：CHRYSALIS-2 研究结果[1]；

摘要号8517

埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗 EGFR 突变肺癌和活动性中枢神经系统疾病患者的 II 期研究[2]；

摘要号 8505

埃万妥单抗皮下（SC）vs. 静脉注射（IV）联合拉泽替尼用于治疗 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌耐药后患者的全球 III 期随机对照 PALOMA-3 研究[3]；

摘要号 8504

埃万妥单抗联合拉泽替尼 vs.  奥希替尼一线治疗具有高危因素的 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌的 III 期 MARIPOSA 研究二次分析[4]。

在 ASCO 年会结束不久，III 期 MARIPOSA 研究结果即于医学顶刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》在线发布[5]，上海交通大学医学院附属胸科医院的陆舜教授是本文并列第一作者。

图 1：研究截图

研究背景

基于同一代 EGFR-TKI 的随机对照 III 期 FLAURA 研究的卓越成果，奥希替尼已在多国获批用于一线治疗 EGFR ex19del 及 L858R 突变的晚期 NSCLC 患者，由此奥希替尼获得了 NCCN 诊疗指南的优先推荐地位。然而几乎所有患者最终都会对三代 EGFR-TKI 产生耐药性，最常见的可测量耐药机制是继发性 EGFR 通路改变和 MET 通路激活。

拉泽替尼（Lazertinib）是一种高选择性、中枢神经系统（CNS）渗透性的第三代 EGFR-TKI，III 期 LASER301 试验结果显示，与吉非替尼相比，拉泽替尼一线治疗改善了 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的无进展生存期（PFS）。埃万妥单抗（Amivantamab）是一种靶向 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，既可以与肿瘤细胞外的 EGFR 和 c-MET 位点结合，还可以通过 Fc 介导的 ADCC 效应等机制杀伤肿瘤细胞。且与小分子 EGFR-TKI 的联合可以实现 EGFR 通路上下游以及 MET 旁路的三方面阻断，从而更强地抑制肿瘤并延迟耐药时间。

研究设计

MARIPOSA 研究是一项 III 期国际多中心随机对照试验，旨在评估埃万妥单抗+拉泽替尼 vs. 奥希替尼一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。

研究招募入组了既往未经治疗的 EGFR 敏感突变（Ex19del 或 21L858R）局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者，分层因素为亚裔、脑转移、EGFR 突变位点。入组患者以 2:2:1 的比例分别接受埃万妥单抗+拉泽替尼（开放标签）、奥希替尼（盲法）或拉泽替尼（盲法，旨在评估治疗方案中各种药物的效应）治疗。

主要终点是通过盲法独立集中审核方式评估的埃万妥单抗+拉泽替尼组与奥希替尼组的 PFS，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。所有患者在随机分配前 28 天内进行疾病评估，并在治疗期间定期进行影像学检查，直至疾病进展。

图 2：MARIPOSA 研究设计

研究结果

2020 年 11 月到 2022 年 5 月期间，研究共纳入 1074 例患者：埃万妥单抗+拉泽替尼组 429 例，奥希替尼组 429 例，拉泽替尼组 216 例。入组患者中女性、亚裔、白人、未吸烟者比例较大。各组患者基线特征均衡可比。

中位随访时间 22.0 个月，结果显示，根据盲法独立中心评价评估，埃万妥单抗+拉泽替尼组患者中位 PFS 显著优于奥希替尼单药组：23.7 vs. 16.6 个月（HR = 0.70；95%CI：0.58-0.85；P<0.001），2 年 PFS 率为 48% vs. 34%。拉泽替尼组中位 PFS 为 18.5 个月（95%CI：14.8-20.1）。

图 3：MARIPOSA 研究 3 组 PFS 结果

亚组分析结果显示，除大于 65 岁组的其他所有亚组中，埃万妥单抗+拉泽替尼组均显示获益倾向，EGFR Ex19del/L858R 亚组的 HR 分别为 0.65 和 0.78；脑转移/非脑转移亚组的 HR 均为 0.69；亚裔/非亚裔人群亚组的 HR 分别为 0.67 和 0.75。

图 4：MARIPOSA 研究预设亚组的 PFS 结果

次要终点方面，埃万妥单抗+拉泽替尼组显示出 OS 获益趋势（HR = 0.80），两者中位 OS 尚不能评估，2 年 OS 率为 74% vs. 69%。埃万妥单抗+拉泽替尼组客观缓解率（ORR）为 86%（95%CI：83-89），奥希替尼组为 85%（95%CI：81-88）；在确认达到缓解的患者中，埃万妥单抗+拉泽替尼组 336 例，奥希替尼组 314 例），两组的中位 DoR 分别为 25.8 个月（95%CI：20.1-NR）vs. 16.8 个月（95%CI：14.8-18.5）。

图 5：MARIPOSA 研究 OS 结果

安全性方面，联合治疗组的不良事件（AE）发生率较高，尤其是输液相关反应和静脉血栓栓塞事件（VTE），联合治疗组和奥希替尼组 ≥3 级 AE 发生率为 75% vs. 43%。联合治疗组 63% 的患者发生输液相关反应，大多数事件发生在第 1 周期第 1 天；联合组 37% 的患者和奥希替尼组 9% 的患者发生了 VTE 事件，多为 1-2 级，大多数 VTE 发生在治疗开始的 4 个月内，并可通过抗凝治疗得到有效控制。两组因 AE 导致的治疗中断、减量使用、停止治疗、患者死亡的比例分别为 83% vs. 39%、59% vs. 5%、35% vs. 14%、8% vs. 7%。

研究结论

埃万妥单抗+拉泽替尼组一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者显示出优于奥希替尼单药治疗的疗效，同时安全性特征与先前的研究结果类似。这一研究为 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者（尤其是脑转移患者）提供了一种新的、有前景的治疗选择。另外，埃万妥单抗+拉泽替尼联合治疗方案为患者保留了将标准化疗作为后续治疗方案的选择。

随着时间的推移，联合用药组相较于奥希替尼单药组，患者生存获益愈发显著：在 12 个月时，PFS 率差异达到 8%（73% vs. 65%），而在 24 个月时，这一差异扩大至 14%（48% vs. 34%）。这也进一步证明了联合治疗组作用更为持久，其 DoR 延长了 9 个月，OS 也呈现出获益趋势。

参考文献

[1] Byoung Chul Cho, et al. Amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from CHRYSALIS-2. ASCO 2024. Abs 8516.

[2] Helena Alexandra Yu, et al. A phase 2 study of amivantamab plus lazertinib in patients with EGFR-mutant lung cancer and active central nervous system disease. ASCO 2024. Abs 8517.

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