肺癌作为我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，严重危害人民生命健康。尽管以 EGFR、ALK 等基因突变为靶点的酪氨酸激酶抑制剂、以 PD-1/PD-L1 为靶点的免疫检查点抑制剂单药或联合方案已成为肺癌的一线标准治疗，显著延长了肺癌患者的生存期，但仍有部分患者对标准治疗反应低，或尚无标准治疗，缺乏高效低毒治疗方案，我们称之为「难治性肺癌」。这部分患者不仅生物学特性复杂、进展迅速、对药物敏感性差，而且对多学科综合诊疗水平要求极高。如何合理、安全、有效地治疗难治性肺癌，成为困扰临床医生的一大难题。

2024 年 4 月 12 日，中华医学会呼吸病学分会肺癌学组的专家结合我国肺癌实际诊疗情况，参考了国内外最新研究数据、相关指南共识及专家临床实践经验，制定了《难治性肺癌中国专家共识》[1]，该共识紧紧围绕难治性小细胞肺癌（SCLC）、难治性驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、难治性驱动基因阴性 NSCLC 以及精准诊疗新技术方案等四个方面分别给出推荐意见，为我国医师提供难治性肺癌的用药建议和参考，填补了难治性肺癌领域的空白。

什么是难治性肺癌？

■ 难治性肺癌：指对标准治疗反应低，或尚无标准治疗，缺乏高效低毒治疗方案的肺癌；

■ 难治性 SCLC：指一线标准治疗结束到疾病进展的时间间隔 <90 天的 SCLC；

■ 难治性驱动基因阳性 NSCLC：指对标准治疗反应低（客观缓解率 ORR < 30%）的驱动基因阳性 NSCLC，或驱动基因阳性 NSCLC 靶向治疗后组织学转化、广泛进展后缺乏后线靶向治疗方案；

■ 难治性驱动基因阴性 NSCLC：指标准治疗后广泛进展后的驱动基因阴性 NSCLC。

难治性 SCLC 的治疗

SCLC 约占全部肺癌的 15%，其中又以广泛期 SCLC 为主，约占 70%。目前针对广泛期 SCLC 的一线标准治疗是以铂类化疗为基础的免疫联合方案，通常 ORR 可达 60% 以上，中位无进展生存期（PFS）约 5 个月。尽管大部分 SCLC 患者对初始标准治疗非常敏感，但仍有部分患者对药物敏感性较差，在一线标准治疗结束后不到 90 天便复发转移。

针对该部分难治性 SCLC，专家共识推荐治疗方案如下：

难治性 SCLC 二线治疗方案

1.绝大多数专家（92%）推荐，难治性 SCLC 二线治疗可选择拓扑替康、氨柔比星、卢比替定、苯达莫司汀等单药化疗方案；

2.多数专家（68%）推荐，难治性 SCLC 二线治疗可选择抗血管生成药物联合化疗，如安罗替尼联合伊立替康或多西他赛；

3.多数专家（62%）推荐，难治性 SCLC 二线治疗可选择免疫联合抗血管生成药物治疗，如派安普利单抗联合安罗替尼、特瑞普利单抗联合索凡替尼、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、信迪利单抗联合安罗替尼；

4.多数专家（62%）推荐，在既往一线未用过免疫治疗或 PD-1 表达阳性的患者中可考虑免疫联合化疗，如帕博利珠单抗联合紫杉醇；

5.此外，也有一些新药如 AMG757、BMS-986012、DS-7300 或 Berzosertib 可能对难治性 SCLC 有效，但均未在国内外获批。

难治性 SCLC 三线及三线以上治疗方案

1.绝大多数专家（96%）推荐，难治性 SCLC 三线及以上治疗可选择抗血管生成药物治疗，如安罗替尼、阿帕替尼单药；

2.对于免疫单药或双免疫治疗方案，专家未达成一致结论而暂不推荐（46%）。

表 1 难治性 SCLC 治疗方案推荐

难治性驱动基因阳性 NSCLC 的治疗

肺癌驱动基因主要包括 EGFR、ALK、ROS1、MET、RET 等，目前已有多代多种靶向治疗用于驱动基因阳性 NSCLC 患者，且大多数患者对靶向治疗敏感，通常 ORR > 60%。但耐药是不可避免的难题，一旦进展后缺乏有效的治疗方案。此外，也有少部分患者在开始治疗前就伴有罕见驱动基因突变，如 19 号外显子插入、L861Q、G719X、S768I、20 号外显子插入突变，以至于对初始标准治疗反应性较低（ORR ＜ 30%）。

针对难治性驱动基因阳性 NSCLC，专家共识推荐治疗方案如下：

难治性驱动基因阳性 NSCLC 二线治疗方案

1.对标准治疗反应低的患者，若存在 EGFR 20 外显子插入突变，绝大多数专家（96%）推荐舒沃替尼靶向治疗；大部分专家（84%）也推荐 Amivantamab 双抗治疗；

2.若存在 HER-2 基因突变，绝大多数专家（86%）推荐吡咯替尼靶向治疗；当然，近年来靶向 HER-2 的抗体偶联药物（ADC）也是不错的选择；

3.对于靶向治疗进展后的患者，若存在 SCLC 组织学转化，绝大多数专家（97%）推荐依托泊苷联合铂类化疗；

4.对于广泛进展缺乏后线靶向治疗的患者，绝大多数专家（76%）推荐培美曲塞联合顺铂化疗；大部分专家（77%）也推荐免疫联合抗血管生成药物联合化疗方案，如信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂；此外，多数专家（66%）还推荐可选择免疫联合化疗如特瑞普利单抗联合培美曲塞和卡铂，或免疫联合抗血管生成药物治疗如 PD-1 抑制剂联合安罗替尼；而对于 ADC 药物在此部分患者中的应用专家未达成一致结论而暂不推荐（54%）。

难治性驱动基因阳性 NSCLC 三线及以上治疗治疗

1.多数专家（72%）推荐可选择抗血管生成药物治疗方案，如安罗替尼单药治疗。

表 2 难治性驱动基因阳性 NSCLC 的分层治疗方案推荐

难治性驱动基因阴性 NSCLC 的治疗

对于驱动基因阴性 NSCLC 患者，目前的标准一线治疗为免疫检查点抑制剂单药或联合化疗方案。然而部分患者在治疗期间或停药后出现了广泛进展，并对后线标准治疗不敏感。

针对难治性驱动基因阴性 NSCLC，专家共识推荐治疗方案如下：

难治性驱动基因阴性 NSCLC 二线治疗方案

1.对免疫治疗广泛进展后的患者，可考虑换药治疗，即停止免疫治疗，选择化疗联合或不联合抗血管生成药物。

2.也可选择免疫跨线治疗，即保留免疫治疗，同时联合抗血管生成药物和/或化疗。

难治性驱动基因阴性 NSCLC 三线及以上治疗

1.绝大多数专家（90%）推荐安罗替尼。

精准诊疗新技术方案为患者诊疗赋能

对于难治性肺癌，特别是多重耐药患者，应尽可能取得组织标本进行基因测序，同时结合各种新技术开展药物敏感性检测，为患者制定个体化用药方案。目前推荐的精准诊疗新技术方案包括类器官芯片技术、人源肿瘤异体移植瘤模型（PDX）及 MiniPDX 技术等。

1.多数专家（64%）推荐，难治性肺癌患者可通过类器官药物敏感性检测与高通量药物筛选，为后续用药提供参考。患者来源的类器官（PDO）在新药靶点发现和验证、肿瘤药物筛选、个体化治疗和转化医学等临床癌症研究中具有重要价值，如利用恶性胸腔积液构建肺癌类器官、进行个体化药敏检测；

2.多数专家（66%）也推荐可通过 MiniPDX 检测筛选出合适的个体化治疗方案。其中 MiniPDX 检测方法是利用微流控技术富集高纯度肿瘤细胞，是一种快速、精准的为肿瘤患者试药的替代模型，可以筛选化疗方案、预测临床治疗反应、指导药物选择，具有广泛的临床应用潜力；

3.此外，对于合并恶性中心气道狭窄的难治性肺癌患者，绝大多数专家（90%）推荐经支气管镜介入治疗，包括热消融、冷消融、机械性切除和气道扩张技术等，为进一步放疗、化疗、免疫治疗等治疗提供时间和机会。其中恶性中心气道狭窄是指气管、隆突、左右主支气管及中间段支气管因原发或转移瘤引起狭窄，导致患者临床上出现不同程度呼吸困难或窒息死亡。

表 3 难治性肺癌精准诊疗新技术治疗方案推荐

尽管难治性肺癌临床治疗比较棘手，但是目前我们已经拥有上述众多的补救治疗方案。未来随着新药研发及临床研究的开展，特别是精准诊疗新技术的不断突破，我们相信会有更多的新药及联合治疗方案用于难治性肺癌的治疗。

免责声明：

       本文仅供专业人士学术交流探讨，不作为诊疗及用药依据。

       如有侵权，请联系我们删除。