多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，多发于老年，且随着人口老龄化的发展其发生率呈逐年增加趋势。近年来，新药的不断问世改善了MM的临床疗效，但绝大部分患者经1线至多线治疗后耐药难治，预后差，免疫治疗为RRMM患者带来了全新的选择。其中，继B细胞成熟抗原（BCMA）靶点后，全新靶点GPRC5D也成为当前研究热点，研究结果显示，GPRC5D×CD3 双特异性抗体Talquetamab（Tal）在复发难治性MM（RRMM）患者中缓解深度且持久。在2024年欧洲血液学会（EHA）年会上也有GPRC5D靶点免疫治疗的最新研究结果亮相，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和浙江大学医学院附属第一医院金洁教授接受采访，围绕GPRC5D靶点、GPRC5D双抗治疗中国RRMM患者的数据和临床研究心得等分享真知灼见！

靶向GPRC5D BsAb问世，推动免疫治疗新靶点探索

近半个世纪，蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）及抗CD38单抗联合方案的相继问世，使MM患者的生存率明显提高。但随着治疗线数的增加，患者最终仍不可避免地面临复发难治难题，亟待探寻新的治疗选择。

近年来直接靶向肿瘤细胞表面抗原的免疫疗法兴起，双特异性抗体BsAb成为MM的重要治疗策略，其通过结合T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的靶蛋白，引导宿主的免疫系统对抗并杀伤肿瘤细胞。

GPRC5D是近年来继BCMA之后MM治疗领域又一具有潜力的免疫治疗靶点，在MM细胞上高表达，而在其他肿瘤细胞、人体其他健康组织及正常免疫细胞几乎不表达1,2。既往研究发现，GPRC5D表达与MM肿瘤负荷、遗传畸变以及高危因素相关，GPRC5D表达与MM患者的不良预后相关2，因此它被认为是一个具有潜力的MM免疫治疗靶点。

GPRC5D×CD3双特异性抗体能够同时结合GPRC5D和CD3，将T细胞与MM细胞相连接，激活T细胞，促使T细胞释放细胞因子，引发T细胞的激活和增殖，增强T细胞对MM细胞的杀伤能力3。

Talquetamab（Tal）作为全球首个靶向GPRC5D×CD3的双特异性抗体，已获FDA、欧盟批准上市4,5。多项临床研究结果已验证其疗效和安全性，本次EHA盛会披露了Tal单药治疗RRMM的MonumenTAL-1研究全球数据延长随访数据，并首次公布了中国队列数据，再次证实了其有效性和可控的安全性，为多线复发的RRMM患者的治疗带来全新的选择。

此外，靶向GPRC5D的CAR-T细胞治疗也在国内外的临床研究中显示出潜力。在中国，中国医学科学院血液学研究所、武汉协和医院和浙江大学医学院附属第一医院等多个中心正在开展相关研究；在国际上，多个靶向GPRC5D的CAR-T细胞产品均处于临床试验阶段。靶向BCMA、GPRC5D和CD3的三特异性抗体也正在临床研究中，探索用于治疗多线复发的RRMM。总体而言，靶向GPRC5D的免疫治疗为MM患者带来了新的希望。  

MonumenTAL-1研究全球及中国数据公布

MonumenTAL-1研究6长期随访结果显示，Tal在多重经治RRMM患者中缓解率高且反应持久，安全性良好。研究纳入375例RRMM患者，分为0.4mg/kg QW、0.8 mg/kg Q2W及既往接受过T细胞重定向（TCR）治疗队列，患者既往中位治疗线数分别为5线，5线和6线。中位随访20-30个月时，各队列的总缓解率（ORR）为74.1%、69.5%和66.7%，其中≥非常好的部分缓解（VGPR）率为59.4%、59.1%和55.1%（图1）。

图1. QW、Q2W和TCR队列缓解情况

在既往接受过TCR治疗队列中，接受CAR-T和BsAb治疗的患者ORR分别为71%和58%。除伴髓外疾病（EMD）患者ORR较低外（48.5%[QW]，41.5% [Q2W]，44.0%[既往TCR]），其他各临床相关亚组中ORR基本保持一致。与QW队列相比，Q2W队列的中位持续缓解时间（DOR）和无进展生存期（PFS）更长（表1）。

表1. MonumenTAL-1研究疗效结果

安全性方面，大多数不良事件（AE）为1/2级，包括细胞因子释放综合征（CRS）、味觉相关AE、非皮疹皮肤相关AE等，最常见的3-4级AE为血液学AE，包括贫血和中性粒细胞减少。感染方面，由于GPRC5D在正常B细胞中无表达，因此感染发生率较BCMA靶点免疫治疗显著更低，≥3级感染发生率仅为19.6%（0.4mg/kg QW）和14.5%（0.8mg/kg Q2W）7，且在延长随访过程中并未出现新发的3/4级感染。

本次EHA会议上，首次公布了II期MonumenTAL-1研究中国队列数据8，显示其在中国RRMM患者人群中的疗效和安全性与全球人群基本一致。

研究纳入41例中国RRMM患者，29例接受0.4mg/kg QW治疗，12例接受0.8mg/kg Q2W治疗，两队列的中位年龄分别为63岁和60岁，所有患者均为3类药物暴露，其中50%以上为三重难治，10.3%以上为五重难治。两队列分别有20.7%和8.3%的患者伴EMD，37.0%和30.0%的患者伴高危细胞遗传学特征。结果显示，QW、Q2W队列的ORR分别为69%和66.7%，VGPR率均大于58%（图2），至首次缓解的中位时间均为1.3个月。除伴EMD患者外，在其它各临床相关亚组中观察到一致的ORR。QW、Q2W队列分别中位随访16.7个月和9.4个月，中位DOR分别为15.7个月和未达到，预计QW队列的60.0%患者可至少维持应答9个月。QW、Q2W队列中位PFS分别为8.3个月和未达到。

图2. QW、Q2W队列缓解情况

安全性方面，最常见的3-4级AE是血液学AE。CRS是最常见的非血液学AE（分别为89.7%和83.3%），大多为1级（62.1%和75.0%）或2级（20.7%和8.3%）且主要发生在剂量递增和首次治疗剂量时。没有患者因CRS而停止治疗。

在GPRC5D靶点“on-target off-tumor”相关不良反应中，口腔、皮肤及指甲相关不良反应绝大多数为1-2级，没有患者因为GPRC5D相关AE停止治疗，且味觉相关AE在中国队列中发生比例仅为25.0-41.1%，明显低于全球队列（71.0-72.0%）。

综上，Tal可使RRMM患者获得较高的缓解率，且安全性可控，支持其作为RRMM患者新的治疗选择。

Tal联合方案未来可期，治疗策略亦在逐步探索

Tal单药治疗RRMM患者，在全球及中国人群中均显示出良好疗效，关于其联合方案也有研究在不断探索中，本届EHA年会也公布了其联合泊马度胺的MonumenTAL-2研究数据。

Ib期MonumenTAL-2研究9纳入35例RRMM患者，分为QW（N=16）和Q2W（N=19）队列，接受Tal联合泊马度胺（pom）治疗，旨在评估其有效性和安全性。结果显示，总体患者的ORR达到88.6%，至首次缓解的中位时间为1.1个月，中位随访16.8个月时中位DOR和中位PFS均未达到。最常见的AE包括味觉相关AE（85.7%）、感染（80.0%，3/4级感染 22.9%）和CRS（74.3%，大多数为1/2级）。最常见的3-4级AE为中性粒细胞减少、贫血、感染和血小板减少。结果表明Tal联合pom在RRMM患者中有效性高，同时安全性可控，支持将Tal作为联合治疗方案的一部分。

随着Tal相关的临床研究的不断开展，未来还需更大样本量和长期随访进一步验证其疗效，为后线治疗提供新选择。FDA已批准Tal用于治疗既往接受过≥4线治疗的RRMM患者，欧盟批准用于既往接受≥3线治疗RRMM患者，目前仍有多项III期临床研究正在开展中，未来需开展更多临床研究，进一步探索更优的MM治疗策略，以最大化患者的获益。

此外，随着新药的不断获批，Tal可与不同类型药物联合使用，能否产生一定的协同作用，在保证疗效的同时降低毒性，从而改善患者的预后，也是未来值得关注的方向。

总结

免疫治疗时代，T细胞重定向双特异性抗体已成为当前RRMM治疗的重要研究领域，其中GPRC5D是近年来又一具有潜力的新型免疫治疗靶点，MonumenTAL-1全球及中国队列研究数据结果显示，新型靶向GPRC5D BsAb Tal在RRMM患者中疗效良好，且安全性可控。同时更多关于Tal联合方案以及在MM中的治疗顺序策略也在逐步探索中。未来随着Tal相关研究的进一步开展，有望使更多的RRMM患者真正获益。

参考文献：

1.Sci Transl Med. 2019 Mar 27; 11(485): eaau7746.

2.Del Giudice ML, Galimberti S, Buda G. Cancer Immunol Immunother. 2023;72(12):3931-3937.

3.J Clin Med. 2020 Jul; 9(7): 2166.  

4.Keam SJ. Talquetamab: First Approval. Drugs. 2023 Oct;83(15):1439-1445.

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