前言

原发性肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一，从病理角度大致可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中NSCLC约占80%～85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型，其余为SCLC。如今，肺癌的分型由过去单纯的病理组织学分型，进一步细分为基于驱动基因的亚型。携带表皮生长因子受体（EFGR）基因敏感突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合晚期NSCLC靶向治疗的效果与分子分型的关系已在临床实践中得到充分证实，其中EGFR基因敏感突变阳性率为40-50%，最常见的EFGR突变为外显子19缺失突变（19DEL）、外显子21点突变（21L858R）。EGFR-TKI是治疗IV期驱动基因阳性NSCLC的靶向药物，包括第一代EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代EGFR-TKI：阿法替尼、达可替尼，第三代EGFR-TKI：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼[1]。

耐药机制分类

目前针对IV期驱动基因阳性NSCLC，第三代EGFR-TKI既可用于EGFR敏感突变患者的一线治疗，也可用于第一、二代EGFR-TKI耐药后T790M突变患者的后线治疗。但无论是一线治疗还是后线治疗都仍不可避免产生耐药。治疗环境（一线 vs. 后线）可能影响第三代EGFR-TKI的耐药机制，主要表现为耐药机制的分布不同。耐药机制可分为：在靶耐药、脱靶耐药、转化表型和原因未明，其中在靶耐药指EGFR通路获得性耐药，脱靶耐药指旁路激活途径，转化表型指腺癌会向鳞癌、SCLC或多形性癌等表型转化[2]。

表1 第三代EGFR-TKI耐药机制

一篇在Clinical Cancer Research杂志发表的文章Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib in EGFR-Mutant Lung Cancer[3]中，详细描述了一线治疗、二线治疗第三代EGFR-TKI（奥希替尼）耐药机制及数据分布，以下是对图1和图2的解读。

图1：一线奥希替尼耐药机制分布图[3]

图2：后线奥希替尼耐药机制分布图[3]

详细解读

蓝色部分（在靶突变，On Target）：饼图1比例小于饼图2。提示一线奥希替尼治疗耐药后，只有8%的患者因EGFR基因异常耐药，包括EGFR扩增、EGFR G724S突变。二线奥希替尼治疗耐药后，38%的患者因EGFR基因异常耐药，包括EGFR C797X突变（29%）、EGFR SV768IL突变（3%）、EGFR扩增（6%），同时还伴有或不伴有T790M突变。

绿色部分（脱靶突变，Off Target）：两个饼图的比例相近。这些非EGFR基因包括MET、RET、ALK、HER2、BRAF、KRAS等。两种靶外突变耐药存在少许差异，二线奥希替尼治疗耐药后尽管可能会出现其他驱动基因突变，但部分仍会伴有T790M突变，而一线奥希替尼治疗耐药后虽然也会出现其他驱动基因突变，但通常不再伴有T790M突变。

黄色部分（转化表型，transformation）：两个饼图的比例相当，除了传统的SCLC转化外，还发现了鳞癌转化，一线奥希替尼治疗耐药后甚至还有多形性腺瘤转化。

灰色部分（原因未明，unknown）：饼图1的灰色部分比例大于饼图2，表明一线奥希替尼治疗耐药后59%的患者尚未找到明确的耐药机制，而二线奥希替尼治疗耐药后只有26%的患者耐药机制不明确。

另外一篇文章Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer[4]中，图3与图1、图2的表达大致相同。

图3 不同治疗线数奥希替尼的耐药机制[4]

耐药后治疗选择

总体原则：无论一线还是后线使用第三代EGFR-TKI治疗耐药的患者，都可进行基因检测，取原发灶进展组织、转移灶或外周血样本送检，明确具体耐药原因，再进行相应的个体化治疗。

01

EGFR通路获得性耐药

C797X突变会干扰EGFR-TKI与蛋白质的相互作用，导致EGFR-TKI耐药，其中C797S突变是常见的耐药机制。C797X突变的发生率因治疗环境不同而有所差异，范围在7%到15%之间。AURA3试验[5]显示，在二线治疗中，C797X突变的发生率为15%；在FLAURA试验[6]的一线环境中，仅有7%的患者检测到C797X突变。

C797S单突变对第一代EGFR-TKI敏感，针对一线第三代EGFR-TKI耐药且携带C797S单突变的患者，可更换接受第一代EGFR-TKI药物治疗。后线第三代EGFR-TKI耐药中，C797S是最常见的EGFR通路耐药机制，常与T790M共存。C797S和T790M突变的结构关系可以分为顺式反式两种，若两者位于EGFR的同一条等位基因上即为顺式，位于不同的等位基因上即为反式。大多数情况下，C797S和T790M呈顺式突变（98%），对于第一、二、三代EGFR-TKI均耐药，少数情况下，两者呈反式突变（2%），反式突变对第一代联合第三代EGFR-TKI有效（如吉非替尼+奥希替尼），详见图4。当然，有效克服C797S耐药的策略是第四代EGFR-TKI，药物有EAI045、JBJ-04-125-02、TQB3804、BLU-945、BLU-701、BBT-176，但目前大多都处于I/II期临床试验阶段。

图4 T790M EGFR突变NSCLC的可选择治疗方案[4]

Amivantamab是一种EGFR/MET双特异性单克隆抗体，分别可以结合细胞表面的EGFR受体和c-MET受体，阻断其信号通路激活并向下游传递信号，抑制有相关表达的肿瘤细胞增殖。2021年美国食品药物管理局（FDA）基于CHRYSALIS试验结果批准Amivantamab用于治疗EGFR 20号外显子插入突变的晚期NSCLC。Lazertinib是一款具有高选择性、颅内渗透性的第三代EGFR-TKI，可有效治疗EGFR突变、T790M和脑转移。CHRYSALIS-2研究（队列A）提示奥希替尼和含铂化疗后的“Amivantamab+Lazertinib”治疗方案显著有效，CHRYSALIS-2研究（LACP队列）提示“Amivantamab+Lazertinib+化疗”能够有效克服复发/难治EGFR突变。

02

旁路激活途径

FLAURA研究[6]显示，最常见的获得性耐药机制是MET扩增（15%），对于获得性MET扩增的NSCLC患者，MET抑制剂和EGFR-TKI联合治疗可克服MET介导的第三代EGFR-TKI获得性耐药。SAVANNAH研究纳入了奥希替尼治疗后进展出现MET扩增和／或过表达的EGFR突变晚期NSCLC患者，结果显示，“赛沃替尼+奥希替尼”治疗方案的客观缓解率（ORR）达32%，中位缓解持续时间（DoR）达8.3个月，中位无进展生存期（PFS）达5.3个月。同时，全球III期临床研究SAFFRON研究也将进一步探索“赛沃替尼+奥希替尼”治疗方案的疗效，期待其结果的重磅发布。

03

表型转化

第三代EGFR-TKI治疗进展的患者中，2%-15%的患者可发生从NSCLC向肺鳞癌（SCC）或SCLC的组织学转化。大部分发生SCLC转化患者保留了原有肺腺癌的基因突变和SCLC的基因特征，如TP53、RB1、PIK3CA等。患者一旦发生SCLC转化，疾病通常进展较快，预后欠佳。针对SCLC组织学转化，可更换为“标准SCLC化疗方案或标准SCLC化疗方案+奥希替尼治疗”。

参考文献：

[1]中国临床肿瘤学会，2024CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.

[2]李咏生, 孙建国, 李梦侠. 第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J].中华肺部疾病杂志,2023,(02):145-155.

[3]Schoenfeld AJ, Chan JM, Kubota D, et al. Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib inEGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020;26(11):2654-2663.

[4]Leonetti A, Sharma S, Minari R, Perego P, Giovannetti E, Tiseo M. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer.Br J Cancer. 2019;121(9):725-737.

[5]Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629-640.

[6]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

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