尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率，但疾病进展仍然是一个主要挑战，对于这些患者的后续治疗方案尚未达成共识。最初，化疗是主要的治疗选择，但其收益有限，患者的无进展生存期（PFS）仅为几个月，总生存期（OS）也仅仅是略有延长。随着分子靶点的发现，针对特定突变（如EGFR和ALK）的靶向治疗提供了更好的生存效果。ICIs的引入进一步推动了治疗选择的发展，作为一线和晚期治疗均显示出显著益处。例如，一些研究表明，ICIs相比化疗显著改善了高PD-L1表达患者的PFS和OS。目前，PD-L1/PD-1抑制剂已成为无驱动突变的IV期NSCLC的一线标准治疗。

尽管取得了这些进展，但仍有近70%的晚期NSCLC患者未能从免疫治疗中获得持久的临床收益，部分患者对ICIs表现出原发性耐药。对 EGFR敏感基因突变且EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者，研究表明，ICIs联合化疗相比单纯化疗显著延长了中位PFS。先前的分析指出，对于在EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变的NSCLC，ICIs、化疗和抗血管生成治疗的联合在PFS、OS和客观缓解率（ORR）方面优于单纯化疗。ICIs单药治疗显示出比化疗更好的OS，也可以作为一种治疗选择。在二线治疗中，一些研究表明，ICIs相比化疗显著延长了OS并增加了ORR。然而，ICIs治疗失败后的后续治疗仍具争议，尚未达成共识。

研究设计

为此，Wang Kang团队设计了一项网络荟萃分析，以评估ICI失败后NSCLC的全身治疗方案。研究团队通过检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库，进行文献筛选，纳入的标准包括既往接受ICI治疗且疾病已进展的患者、II期和III期随机对照试验。排除单臂研究、Ia期临床试验、试验设计方案、病例报告、综述、数据不足、非RCTs和回顾性研究。

数据提取包括研究细节和患者信息，PFS和OS使用HR评估，ORR和AEs使用OR和RR评估。通过独立的数据提取和贝叶斯NMA比较结果，并使用R软件进行分析。

结果

在6项研究中，共纳入约1322名ICI治疗失败后的NSCLC患者，评估了多种治疗方法，包括ICI+化疗、ICI+抗血管生成单克隆抗体（Antiangio-Ab）、ICI+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、TKI+化疗、标准护理（SOC）和单独化疗。这些治疗方法的效果在PFS、OS、ORR以及安全性方面各有差异。

（A）PFS的HR 。（B）ORR的OR。（C）OS的HR。（D）任何等级AE的RR。（E） ≥3 级AE的RR。（F）治疗中断AE的RR。

无进展生存期和客观缓解率

TKI+化疗在PFS和ORR方面表现最佳。与单独化疗相比，TKI+化疗显著改善了PFS（HR=0.29, 95% CI 0.16–0.52），SUCRA评分为99.7%，表明这是最有可能带来PFS获益的方案。同样，TKI+化疗在ORR方面也表现突出，SUCRA评分为88.2%。尽管ICI+抗血管生成抗体、ICI+TKI和SOC在PFS上显示出一定的改善，但差异未达到统计学意义。

总生存期

在OS方面，ICI+TKI表现最为优越，SUCRA评分为82.7%。虽然ICI+抗血管生成抗体和ICI+TKI在延长OS方面显示出一定的优势，但仅ICI+抗血管生成抗体的效果达到统计学意义（HR=0.69, 95% CI 0.51–0.93）。与SOC相比，所有治疗方案均显示出OS的改善，但SOC的获益最小。

安全性和毒性

在安全性评估中，ICI+抗血管生成抗体在所有指标中均表现出最高的安全性。具体而言，ICI+抗血管生成抗体在任何级别不良事件（AE）的发生率最低，SUCRA评分为95%；在3级或更高级别AE方面，SUCRA评分为82%；在导致治疗中断的AE方面，SUCRA评分为93%。相比之下，ICI+TKI增加了不良事件的发生率，而ICI+化疗和ICI+抗血管生成抗体则显示出较好的安全性。

主要发现

在ICI治疗失败后的NSCLC患者中，TKI+化疗在PFS和ORR方面表现出色，ICI+TKI在OS方面表现最佳。相比单独化疗，ICI基础治疗在OS和PFS方面均有优势，特别是在与ICI+抗血管生成单克隆抗体（ICI+Antiangio-Ab）组合时。

免疫耐药机制与治疗策略

理解免疫耐药机制对于选择更有针对性的治疗至关重要。髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中发挥重要作用，促进肿瘤生长和抑制免疫。抗血管生成药物通过正常化肿瘤血管和逆转VEGF介导的免疫抑制来实现抗肿瘤效果。相比化疗，ICI+Antiangio-Ab在PFS、OS和ORR方面显示出优势，尽管未达到统计学显著性。TKI联合治疗也显示出良好的生存益处。NMA表明，TKI+化疗在PFS和ORR方面的益处最大，而ICI+TKI在OS方面表现最佳，即使在PD-L1表达水平<1%的亚组中也是如此。

免疫耐药后是否应该继续使用ICI？

免疫耐药后是否继续使用ICI仍存在争议。一些回顾性研究显示，继续使用ICI可能带来OS的益处，而其他研究则未见显著效果。本研究的结果显示，继续使用ICI基础的抗肿瘤治疗相比化疗在PFS和OS方面均有改善，但未达到统计学的显著性。因此临床方案的制定需考虑患者的PS评分、副作用和疗效等因素。

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