近年来，免疫治疗在多种癌症类型中的应用取得了显著进展。特别是在肝细胞癌领域，双重免疫治疗显示出强大的潜力。随着CheckMate-9DW试验的成功，研究人员继续探索这种疗法在其他难治性癌症中的应用，近期的一项研究重点关注了晚期肝内胆管癌和胆囊癌患者。

ESMO胃肠癌大会：纳武利尤单抗和伊匹木单抗在胆囊癌治疗中的突破

在2024年欧洲肿瘤医学学会（ESMO）胃肠癌大会上，Oliver Klein及其同事介绍了使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗晚期肝内胆管癌和胆囊癌的研究结果。这项名为MoST-CIRCUIT（NCT04969887）的研究在澳大利亚的14个不同地区共招募了60名患者，旨在评估联合免疫疗法在这些患者中的疗效和安全性。

在治疗方案中，患者首先每三周接受一次纳武利尤单抗3mg/kg和伊匹木单抗1mg/kg，共四次。随后，每四周接受一次纳武利尤单抗480mg，最长可达96周，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。治疗反应每12周根据RECIST 1.1标准进行评估，主要终点为客观缓解率（ORR）和六个月无进展生存率（PFS）。

研究结果显示，在37名iCCA患者和23名GB患者中，总体ORR为15%，其中肝内胆管癌患者为6%，而胆囊癌患者达到了32%。反应持续时间中位数为4.2个月（范围1-10.4个月），六个月无进展生存率为22.6%，中位总生存期为6.7个月。所有肿瘤均为微卫星稳定，肿瘤突变负荷（TMB）中位数为3.75/MB（范围0-12），TMB与反应无相关性。

研究得出结论，虽然联合抗CTLA-4/PD-1阻断治疗在总体上疗效有限，但在胆囊癌患者中表现出鼓舞人心的活性。这与近期发现胆囊癌是BTC亚型中免疫细胞最丰富的结果一致。研究强调，需要进一步评估免疫疗法，特别是针对胆囊癌患者的检查点阻断治疗。

回顾ASCO年会：CheckMate-9DW试验的肝细胞癌研究成果

此前，2024年ASCO年会上公布的CheckMate-9DW随机III期临床试验，探讨了伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗未切除的晚期肝细胞癌的疗效。试验将335名患者分入实验组，333名患者分入对照组，对照组接受TKI药物仑伐替尼或索拉非尼治疗。研究显示，实验组患者的总生存期显著延长（23.7对比20.6个月），进一步确认了CTLA-4抑制剂与免疫双联疗法在晚期HCC治疗中的关键作用，这与HIMALAYA试验中度伐利尤单抗加曲美木单抗的双联疗法所观察到的益处一致。

研究还指出了在疗效和毒性之间找到平衡的挑战，这主要由CTLA-4抑制引起。在CheckMate-9DW试验中，实验组的反应率为36%，这是随机III期试验中首次治疗晚期HCC的最高值，相比于其他试验中阿替利珠单抗-贝伐珠单抗的30%和度伐利尤单抗-曲美木单抗的20%。实验组患者的反应时间为2.2个月，反应持续时间中位数为30个月。然而，该组合疗法也报告了最高的毒性，30%的患者需要高剂量类固醇治疗，实验组的治疗持续时间为4.7个月，而对照组为6.9个月。

最后，CheckMate-9DW试验中的对照组表现出色，特别是在随访初期，大部分患者（85%）接受仑伐替尼治疗，仅少部分（15%）接受索拉非尼治疗。这反映了全球的临床实践。对照组在随访初期的PFS和OS表现更佳，这表明某些肝细胞癌患者可能对TKI更敏感。因此，患者选择在优化治疗结果中尤为重要。总体而言，伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合疗法为HCC治疗提供了一种新选择，特别是在需要强效反应和抗血管生成药物禁忌的情况下。然而，仔细的患者选择将是实现这一治疗方法最大益处的关键。

总之，这近期的研究展示了免疫治疗在肝癌治疗中的显著潜力，尤其是肝细胞癌和胆囊癌患者的ORR均超过了32%。随着研究的深入，双免疫疗法有望继肝细胞癌之后成为晚期胆囊癌患者的新选择。

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