免疫检查点抑制剂在肝细胞癌系统治疗中取得了显著成功，成为系统性肝细胞癌治疗的重要组成部分。免疫检查点抑制剂通过阻断抑制性免疫检查点通路，增强免疫系统对癌细胞的识别和攻击能力，从而实现抗肿瘤效果。这种机制使得免疫检查点抑制剂在改善中晚期肝细胞癌患者预后方面表现出色，超越了传统的治疗方法。此外，免疫检查点抑制剂还显示出在围移植阶段具有潜力，使更多肝细胞癌患者能够接受肝移植，从而延长其生存时间。
PD-1抑制剂
PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和替雷利珠单抗）和PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗和度伐利尤单抗）通过抑制T细胞活动来增强免疫反应。研究表明，纳武利尤单抗的客观反应率为20%，OS为15个月，阿替利珠单抗与贝伐单抗的组合在肝细胞癌中的一年OS率为67%。
CTLA-4抑制剂
CTLA-4抑制剂tremelimumab在无法耐受索拉非尼的患者中显示出中位OS为15个月。联合阻断PD-1和CTLA-4通路（如tremelimumab和度伐利尤单抗组合）在肝细胞癌治疗中效果更佳，最新研究显示其48个月OS为25%。因此，免疫检查点抑制剂联合疗法，在晚期肝细胞癌治疗中具有广泛前景。
ICI在肝移植前后的应用
在肝移植前，免疫检查点抑制剂主要用于肿瘤降期或桥接治疗，使得原本不符合移植条件的肝细胞癌患者能够达到移植标准。实施足够的洗脱期以降低术后急性排斥反应的风险是关键。在肝移植后，免疫检查点抑制剂用于治疗肝细胞癌复发的效果并争议较大，较高的急性排斥反应率使得整体治疗反应较差。因此，尽管免疫检查点抑制剂在围移植阶段显示出潜力，但其在肝移植后的应用尚未得到广泛支持。
对于早期肝细胞癌，尽管切除或消融治疗可以保证最佳生存率，但复发率依然很高，据报道5年内的复发率超过70%。Imbrave 050试验首次成功比较了辅助性免疫检查点抑制剂治疗与积极监测在高风险切除或消融肝细胞癌患者中的效果，阿替利珠单抗和贝伐单抗的组合显著降低了无复发生存率，这促使了更多关于围手术期免疫检查点抑制剂使用的研究。
然而，在围移植期使用免疫检查点抑制剂的情况有所不同。免疫检查点抑制剂和免疫抑制药物针对相同的生物通路，但机制相反。当前用于肝移植的所有类免疫抑制药物抑制NFAT、NF-kB和AP-1基因的表达，最终导致PD-1和CTLA4下调及T细胞失活。因此，在肝移植患者中使用免疫检查点抑制剂需要谨慎，因为它们可能降低免疫抑制的效果，导致移植物排斥。
免疫检查点抑制剂在肝移植前的应用
免疫检查点抑制剂在肝细胞癌患者中可作为新辅助降期或桥接治疗被数个研究所报道：
一项纳武利尤单抗单药或联合使用研究报告了19名患者（30.6%）经历急性排斥反应，大多数通过类固醇治疗和免疫抑制调整得到控制，4例导致移植物丢失。洗脱期超过2个月时，无急性排斥反应报告。
四项研究报告了阿替利珠单抗的应用，移植前阿替利珠单抗与贝伐单抗的组合显著降低无复发生存率。
国内一项包含83例肝移植研究使用了卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、纳武利尤单抗和阿替利珠单抗。急性排斥反应发生率为28%，6例因急性排斥反应死亡。多变量分析发现至少30天的洗脱期是唯一显著的保护因素。
总体来说移植前的ICI治疗可以实现合理的安全性和良好疗，但需要注意最后一次免疫检查点抑制剂剂量与肝移植之间的洗脱期。
ICI在肝移植后的应用
目前关于肝移植后免疫检查点抑制剂治疗的研究，大多数是病例报告，证据水平较低，最常用的药物使纳武利尤单药。这些研究总体结果不尽如人意，急性排斥反应发生率为27%，而治疗期间至少病情稳定的反应率低于33%。这些研究中肝细胞癌复发的中位时间集中在移植后24个月。复发发生在移植3年后或仅限于肝脏的病例中未报告急性排斥反应。
NK细胞疗法和生物标志物成为降低急性排斥反应的关键：Hsu等人在小鼠模型中发现高剂量他克莫司与PD-1抑制剂联合使用能够减少肿瘤生长并预防急性排斥反应，NK细胞在这一过程中发挥重要作用。日本的一项临床试验显示，使用供体肝源性NK细胞进行适应性免疫治疗可显著提高受体的1年OS，并降低中等风险复发率。
此外，研究发现肝移植物PD-L1表达有助于预测急性排斥反应风险。PD-L1阴性未与急性排斥反应相关，而高PD-L1表达与帕博利珠单抗治疗的良好反应相关。
综上所述，对于高复发风险的肝细胞癌患者，辅助治疗的研究有限且结果不明确，通常仅在确诊恶性肿瘤后开始治疗。由于需要同时进行免疫抑制治疗，免疫检查点抑制剂在这种情况下风险更大。未来随着NK细胞疗法以及急性排斥反应相关生物标志物的开发，或许能推进定制的个性化免疫治疗方案。
争议与挑战
综上所述免疫检查点抑制剂和免疫抑制药物之间的拮抗作用机制是肝移植的主要问题之一。肝移植患者需要长期使用免疫抑制药物以防止移植排斥，而免疫检查点抑制剂的免疫激活作用可能增加急性排斥反应的风险。由于现有研究的异质性、样本量小、缺乏生物分子研究以及可能存在的发表偏倚，尚无法得出明确结论。尽管如此，新辅助免疫检查点抑制剂疗法可能成为确保肝细胞癌患者获得肝移植机会的可行选择。与此相反，肝移植后使用免疫检查点抑制剂的结果不尽如人意，高急性排斥反应率和有限的疗效使其难以大规模应用。
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