POSEIDON研究是一项开放标签的III期临床试验，评估了“双免方案”（tremelimumab+度伐利尤单抗）联合化疗在一线治疗转移性非小细胞肺癌中的疗效。研究结果显示：加入tremelimumab到一线度伐利尤单抗和化疗的治疗方案，相比单独化疗，为初治的转移性非小细胞肺癌患者提供了持续的总生存期（OS）获益。

度伐利尤单抗

度伐利尤单抗是一种高选择性、高亲和力的人类IgG1单克隆抗体，它通过阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而解除对T细胞的抑制，增强T细胞的抗肿瘤活性。这种机制使得度伐利尤单抗能够激活和增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击，特别适用于那些PD-L1表达水平较高的肿瘤患者。

Tremelimumab

Tremelimumab是一种人类IgG2单克隆抗体，靶向CTLA-4。CTLA-4是T细胞上的一种免疫检查点分子，它通过与CD80和CD86结合来抑制T细胞的激活。Tremelimumab通过阻断CTLA-4，使得CD80和CD86能够与CD28结合，增强T细胞的活性和反应能力。短期使用tremelimumab可以多样化T细胞反应，增加肿瘤浸润，从而增强抗肿瘤效应 。

双免结合的优势

度伐利尤单抗和tremelimumab的互补机制使其在组合使用时能够提供更广泛的抗肿瘤活性。度伐利尤单抗持续增强T细胞功能，支持持续的抗肿瘤反应，而tremelimumab则通过多样化T细胞反应和增加肿瘤浸润来强化早期免疫反应。联合化疗可以导致肿瘤细胞死亡并释放新抗原，进一步增强免疫系统的启动，有助于早期疾病控制和克服对单一免疫检查点抑制剂的耐药性。这种组合就像雷管的爆炸作用一样，能够迅速且强力地激活和增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。

POSEIDON研究证实了双免联合化疗在转移性非小细胞肺癌中的优势

是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验。研究纳入18岁以上、IV期非小细胞肺癌且未接受过系统治疗的患者，要求ECOG评分为0或1，肿瘤无EGFR突变或ALK重排，并通过VENTANA PD-L1检测评估PD-L1表达。

在2017年6月27日至2018年9月19日期间，来自18个国家的142个中心共招募了1,013名患者，随机分为三组：tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗组（338人）、度伐利尤单抗加化疗组（338人）和单独化疗组（337人）。98.4%的患者至少接受了一剂研究治疗，基线人口统计特征在各组之间大致平衡。

延长生存期

相比于单独化疗，度伐利尤单抗加化疗组的无进展生存期（PFS）显著改善（HR=0.74，P=0.0009），中位PFS分别为5.5个月和4.8个月，12个月PFS率分别为24.4%和13.1%。OS方面有改善趋势但未达统计显著性（HR=0.86，P=0.0758），中位OS分别为13.3个月和11.7个月，24个月OS率分别为29.6%和22.1%。

在tremelimumab加度伐利尤单抗和化疗组对比单独化疗组的分析中，PFS（HR=0.72，P=0.0003）和OS（HR=0.77，P=0.0030）均显著改善，中位PFS分别为6.2个月和4.8个月，中位OS分别为14.0个月和11.7个月，24个月OS率分别为32.9%和22.1%。

（A）（B）度伐利尤单抗+化疗与单独化疗的PFS和OS。（C）（D）tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗与单独化疗的PFS和OS。

最新的五年数据进一步证实，tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗在延长患者生存期方面具有显著优势，三联组的五年OS率为15.7%，显著高于单独化疗组的6.8%

耐受性良好

虽然tremelimumab加度伐利尤单抗的免疫介导不良事件发生率略高于度伐利尤单抗+化疗，但大多为低级别且在现行指南下可控。治疗相关不良事件导致的停药率在三联和双联组中相似，分别为15.5%和14.1%。

尽管三联疗法引入了额外的CTLA-4免疫检查点抑制剂，患者总体上仍能良好耐受这些治疗，且不良事件的管理在临床实践中是可行的。这表明三联疗法在带来更大疗效的同时，并未显著增加患者的治疗负担。

广泛适用

POSEIDON研究涵盖了不同组织学类型的患者，PFS和OS获益在非鳞状组织学的亚组中更为突出。此外，对于那些PD-L1低表达或阴性的患者，单独使用抗PD-L1治疗效果有限，而加入tremelimumab的三联疗法可以激活更广泛的T细胞反应，进而提供更有效的抗肿瘤作用。

（A） PD-L1 TC ≥ 1%、（B） PD-L1 TC < 1%、（C） PD-L1 TC ≥50%  （D） PD-L1 TC < 50%  （E） PD-L1 TC ≥ 1% 和 （F） PD-L1 TC < 1%

这些结果强烈支持T+D+CT作为转移性非小细胞肺癌一线治疗的新标准。对于那些难治性亚组患者，特别是PD-L1低表达或阴性的患者，T+D+CT提供了迫切需要的新疗法，有望显著改善他们的预后和生活质量。综合考虑疗效和耐受性，T+D+CT代表了转移性非小细胞肺癌治疗领域的一大进步，值得在临床实践中广泛推广和应用 。

双免方案如何用药？

药物剂量：

Tremelimumab（抗CTLA-4）：75 mg

度伐利尤单抗（抗PD-L1）：1500 mg

疗程：

1.第1至4疗程（至12周）：

每3周使用一次Tremelimumab、度伐利尤单抗，共4次。

每3周使用一次化疗。方案选择包括培美曲塞 + 卡铂/顺铂（非鳞状）;吉西他滨+卡铂/顺铂（鳞状）;或白蛋白结合型紫杉醇+卡铂（组织学）

2.第5疗程后（12周后）：

度伐利尤单抗维持治疗：每4周（Q4W）使用一次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

Tremelimumab：第6个疗程（16周）与度伐利尤单抗一起服用。

化疗：从第 12 周开始，接受培美曲塞作为一线治疗方案一部分的非鳞状患者可以继续培美曲塞维持治疗 Q4W，直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

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