索拉非尼作为晚期肝细胞癌的首选治疗疗法已有十年，但其副作用和耐药性的发展使得需要新的治疗策略来增强其疗效并减少毒性。二甲双胍，一种常用于治疗2型糖尿病的药物，通过激活AMPK通路、减少血浆胰岛素水平、抑制线粒体呼吸、阻止蛋白质合成和细胞增殖、诱导细胞凋亡和刺激免疫系统，在预防和治疗肝细胞癌方面显示出潜力。前临床模型表明：索拉非尼和二甲双胍联合治疗表现出协同的抗肿瘤效果，特别是对于已有2型糖尿病诊断的肝细胞癌患者。
热量限制和禁食通过代谢重编程、减少合成信号通路、增强自噬和应激抵抗性，在影响葡萄糖代谢和细胞能量学方面有显著作用。禁食作为化疗的辅助疗法，已被证明能够增强抗癌效果、减少毒性并重塑肿瘤和宿主代谢。近期一篇发表在《Cellular Oncology》的研究探讨禁食结合索拉非尼和二甲双胍对肝癌的抗癌效果。结果显示，无论肝癌的侵袭性如何，禁食显著增强了联合治疗的抗增殖效果，抑制了线粒体功能和糖酵解活动，并诱导了肿瘤细胞凋亡。
营养限制下索拉非尼与二甲双胍协同效应增强
在肝癌HepG2细胞中，研究发现营养限制可以显著增强索拉非尼和二甲双胍的协同抗增殖效果。具体而言，单独使用索拉非尼或二甲双胍显著抑制细胞活力，而在营养限制条件下（减少80%葡萄糖和血清），细胞增殖减少约30%，并促进自噬。当营养限制与索拉非尼或二甲双胍结合使用时，其抗增殖效果进一步增强。
此外，在更具侵袭性的Hep3B和SNU-387肝癌细胞中，索拉非尼+二甲双胍治疗显著减少细胞活力，表明无论肝癌细胞的侵袭性和分子特性如何，索拉非尼+二甲双胍多疗法均能显著提高索拉非尼的协同抗增殖效果。
三重组合增强肝癌细胞凋亡
研究者接下来在HepG2肝癌细胞中，通过细胞流式细胞术技术确定三重组合是否通过增强细胞凋亡或减缓细胞周期来减少细胞增殖。结果显示：二甲双胍单独使用时显著减少了约30%的活细胞，而索拉非尼在所选低剂量下未表现出显著效果。然而，索拉非尼联合治疗进一步减少了活细胞的比例。
营养限制本身对细胞凋亡无显著影响，但当与索拉非尼联合使用时，显著减少了活细胞（约45%）并增加了早期和晚期凋亡的比例。此外，多疗法还显著提高了Bcl-xS/Bcl-xL比例，进一步验证了细胞凋亡的增强。这与先前观察到的细胞增殖显著减少结果一致。
对细胞周期、糖酵解、线粒体呼吸功能的改善
在HepG2肝癌细胞中，研究发现营养限制结合索拉非尼和二甲双胍显著增加了SubG1阶段细胞比例，并减少了G1期和S期细胞的比例。营养限制结合索拉非尼和二甲双胍组合还显著抑制了细胞周期蛋白基因（CDK1、CDK2、CDK4和CDK6）的表达，并倾向于激活pERK，表明三联疗法通过调节细胞周期和基因表达增强了对肝癌细胞增殖的抑制效果。
营养限制结合索拉非尼和二甲双胍显著降低了基础糖酵解和非糖酵解酸化水平，同时增强了在营养限制条件下的糖酵解活动。此外，三重组合还显著抑制了糖酵解关键酶（如PKM）的mRNA水平，以及葡萄糖异生和糖原分解相关酶的表达。
最后研究者通过Seahorse XF Cell Mito Stress Test Kit测试发现，三联组合显著降低了基础呼吸、ATP链接呼吸、最大呼吸和备用呼吸容量。与单独使用营养限制或索拉非尼相比，联合疗法进一步降低了这些参数，表现出最显著的线粒体功能抑制效果。
禁食+索拉非尼+二甲双胍疗法的临床前景
虽然这项研究是在体外进行的，但其提出的多疗法策略利用禁食作为索拉非尼和二甲双胍联合治疗的辅助，有潜力在肝细胞癌管理中促进临床进展。研究在三种不同的肝癌人类模型中测试了该干预的抗肿瘤效果，研究了与代谢相关的因素。数据表明，利用细胞代谢重编程来抑制癌症生长和侵袭是一个有前景的工具，整合限糖和氧化磷酸化抑制的方案是一个有效的研究领域。
增殖性肿瘤细胞表现出显著的合成需求，主要依赖于增强的糖酵解。禁食通过限制葡萄糖和生长因子的供应，迫使癌细胞利用线粒体和氧化磷酸化以维持细胞增殖。本研究显示，禁食影响了葡萄糖代谢，降低了基础糖酵解和糖酵解酶PKM的水平，并强烈抑制了细胞增殖。此外，数据还表明，在营养限制条件下，基础呼吸和ATP链接呼吸等指标均显著降低，支持了低营养可激活节能机制以最大化能量保存，包括自噬增强和线粒体代谢抑制。
禁食作为标准药物的强效辅助，包括多激酶抑制剂索拉非尼，展示了显著的抗肿瘤潜力。本研究中多疗法策略允许在体外降低索拉非尼剂量，同时与二甲双胍保持协同效应，支持进一步的临床前和临床研究。
参考文献
López-Cánovas, J.L., Naranjo-Martínez, B. & Diaz-Ruiz, A. Fasting in combination with the cocktail Sorafenib:Metformin blunts cellular plasticity and promotes liver cancer cell death via poly-metabolic exhaustion. Cell Oncol. (2024). https://doi.org/10.1007/s13402-024-00966-2
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