近年来，随着对多发性骨髓瘤（MM）发病机制的深入研究及多种新药的研发，MM患者整体预后较前明显改善。但仍有约20%～30%的患者无进展生存期（PFS）＜1.5年，总生存期（OS）<2～3年，此类患者对化疗不敏感、生存期短、易进展、预后差，被认为是高危MM1。以蛋白酶体抑制剂（PI）为基础的联合方案是MM临床治疗的重要组成部分，且在高危MM中获益明确。新一代PI由于分子结构和作用靶点的改进，有望为患者提供更优的治疗选择和更高的获益-风险比2。本期将结合相关研究进展，深度剖析高危NDMM的诊疗策略。

高危MM治疗目标为可耐受情况下实现MRD阴性

目前，高危MM的定义尚无统一标准，一般指预期OS<3年且适合移植的MM患者，或者预期OS<2年且不适合移植的患者3。高危MM治疗的总体策略是使用现有不同作用机制的药物进行强化联合化疗，使患者达到微小残留病（MRD）持续阴性的深度缓解，减少或避免其耐药复发1。

在PETHEMA/GEM2012MENOS65研究入组患者中，治疗后达到MRD阴性的高危患者可获得与标危患者相当的3年PFS率和OS率4。对高危MM患者而言，以MRD驱动的整体治疗策略是获得长期生存的关键，应将MRD阴性作为其重要的治疗目标3。更进一步的是，在FORTE研究中，KRd治疗可使整体高危人群（伴1个高危细胞遗传学异常[1 HRCA]）获得与标危患者相似的深度缓解和长期PFS5；且MASTER研究证实，KRd联合CD38单抗达雷妥尤单抗可为伴1 HRCA NDMM患者带来高达80%的MRD阴性率6。以新一代PI卡非佐米为基础的（K-based）方案或为高危NDMM的更优选择。

PI+IMiDs为IMWG推荐高危NDMM治疗骨架，新一代PI卡非佐米为患者提供更优选择

以PI类药物和免疫调节剂（IMiDs）为基础的方案被国际骨髓瘤工作组（IMWG）推荐为高危MM的优选治疗7。

01

V-based方案

作为NDMM的标准治疗方案，VRd治疗已使细胞遗传学高危患者预后有所改善，但仍未能克服其不良生存。一项评估2006-2018年间中国真实世界NDMM患者临床用药疗效的研究显示，12年来，以硼替佐米为基础的（V-based）方案对于高危MM的治疗效果无显著改善，需进一步探索新药/新的组合方案8；另有纳入1000例患者的长期随访回顾性研究显示，经VRd诱导治疗的高危NDMM患者，生存获益明显低于标危患者（中位PFS，40.3个月 vs 76.5个月；中位OS，78.2个月 vs 未达到；图1）9。此外，与硼替佐米相关的周围神经病变等不良反应可能导致治疗中断，进而影响患者生存预后和生活质量2。

图1. VRd方案治疗标危和高危NDMM患者的PFS（左）和OS（右）曲线

02

K-based三药联合方案

新一代PI卡非佐米选择性共抑制β2+β5，具有更强的蛋白酶体抑制和细胞毒性作用10。近年来多项临床试验与真实世界研究结果证实K-based方案可为高危MM患者带来更深缓解和更优生存获益。

随机II期FORTE研究共纳入474例NDMM患者，1:1:1随机接受KRd-ASCT-KRd、KRd12或KCd-ASCT-KCd治疗，后随机接受R或KR维持。其中396例具有完整的细胞遗传学数据，伴1或≥2 HRCA患者占比达62%，HRCA包括del（17p）、t（4;14）、t（14;16）、del（1p）、gain（1q）或amp（1q）。结果表明，K-based方案可使伴1 HRCA患者达到与标危（0 HRCA）患者相似的MRD阴性率（图2）和PFS（HR 1.33；95%CI[0.90-1.97]；p=0.15；图3）5。

图2. K-based方案在伴不同HRCA患者中的维持前MRD阴性率

图3. K-based方案在伴不同HRCA患者中的PFS曲线

在基线高危占比较高的情况下，FORTE研究中接受KRd三药联合治疗患者的MRD阴性率与GRIFFIN研究中Dara-VRd四药联合组相当（56% vs 47%；图4）11，12，进一步提示了KRd方案在高危MM中的有效性。

*非头对头比较

图4. FORTE研究（左）与GRIFFIN研究（右）患者缓解率与MRD阴性率

纪念斯隆-凯特琳癌症中心真实世界研究也证实，高危NDMM患者经KRd诱导后生存获益显著优于VRd。该研究共纳入389例患者，其中KRd治疗组中高危患者占比更高（46% vs 34%；P=0.02），结果显示，KRd和VRd高危亚组中位PFS分别为70.9个月 vs 41.0个月（P=0.016），5年PFS率分别为58% vs 35%13。

03

K-based+CD38单抗的四药联合方案

当前，四药联合的研究探索不断开展。但GRIFFIN研究显示，在VRd基础上联合CD38单抗未能显著提高患者深度缓解率14；且ALCYONE和CASSIOPEIA结果表明，在V-based基础上加用CD38单抗仅对标危NDMM患者有明显PFS益处（P<0.05），而在高危NDMM中，与对照组相比，V-based联合CD38单抗组患者无显著PFS获益。此外，在MAIA研究中，以CD38单抗为基础的三药联合方案也未能克服高危患者不良生存15。

鉴于K-based方案的良好获益，也有研究者评估了其联合CD38单抗在高危NDMM患者中的疗效。在MASTER研究中，NDMM患者接受Dara-KRd诱导+ASCT+MRD指导的Dara-KRd巩固治疗，结果表明，伴1 HRCA NDMM患者MRD阴性率达到80%，伴1 HRCA患者与标危患者3年PFS率（88% vs 80%）和OS率（94% vs 94%）相当6。另有IFM 2008-04研究显示，Dara-KRd诱导、巩固、串联移植治疗高危NDMM患者，30个月PFS率和OS率分别为80%和91%16。

整体而言，基于新一代PI卡非佐米的联合方案在高危NDMM中显示出较高缓解率，可有效改善患者生存，为广大MM患者提供了良好治疗选择。

总结

PI+IMiDs是IMWG推荐的高危NDMM治疗骨架，但在标准VRd方案下，高危NDMM患者获益仍受限。新一代PI卡非佐米的出现进一步提高了患者获益，研究表明，KRd方案可使伴1 HRCA的高危患者达到与标危患者相似的深度缓解和长期PFS，有望克服高危患者不良预后。在此基础上，也有研究者探索了三药方案加用CD38单抗的疗效，但高危患者接受V-based联合CD38单抗方案获益并不明显，而Dara-KRd治疗则可为高危NDMM带来显著生存改善。未来随着卡非佐米的广泛应用，有望优化高危NDMM患者的生存之道。

*VRd：硼替佐米，来那度胺，地塞米松；IRd：伊沙佐米，来那度胺，地塞米松；KRd：卡非佐米，来那度胺，地塞米松；KRd：卡非佐米，来那度胺，地塞米松；KCd：卡非佐米，环磷酰胺，地塞米松；ASCT：自体造血干细胞移植

参考文献：

1.刘婷婷,侯健. 高危多发性骨髓瘤的现状挑战与思考[J]. 中国肿瘤临床,2021,48(6):271-274.

2.徐燕,邱录贵. 蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤治疗中的应用[J]. 中国肿瘤临床,2022,49(20):1027-1032.

3.贾卫静, 高广勋. 高危多发性骨髓瘤的研究现状[J]. 国际输血及血液学杂志,2022,45(6):469-475.

4.Ibai Goicoechea, et al. Blood 2021; 137 (1): 49–60.

5.Mina R, et al. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):64-76.

6.Costa LJ, et al. Lancet Haematol. 2023 Sep 27:S2352-3026(23)00236-3.

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