2024年7月11日，浙江中医药大学附属第一医院（浙江省中医院）吴迪炯教授团队在《Haematologica》（中科院一区TOP期刊，影响因子8.2）杂志在线发表了题为“Germline variants in acquired aplastic anemia: current knowledge and future perspectives”的综述论文，总结了近年来获得性再障的胚系突变研究进展。吴迪炯教授为第一通讯、叶宝东教授为共同通讯作者，浙江中医药大学第一临床医学院2020级国医丹溪直博班本科生王培成、蒋宛芷、赖天怡为该论文共同第一作者。

背景

再生障碍性贫血（AA）是一种以造血功能衰竭、骨髓发育不全和全血细胞减少为特征的疾病。虽然获得性AA被认为是免疫介导和随机的，但新的证据表明存在潜在的遗传易感。除了已证实的基因突变（如TERT和TERC的致病性突变）可导致遗传性AA外，通常处于杂合状态的胚系变异在获得性AA的发生和发展中也起着不可忽视的作用。这些变异与遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）和先天性免疫缺陷（IEI）相关，可能通过基因稳态、DNA修复和免疫损伤等机制导致再障。结合该团队2023年在《Annals of Hematology》发表的论著观点，该综述探讨了获得性AA与胚系变异之间的微妙关系，详细介绍了胚系变异在再障诊断和治疗中的临床价值。本文观点认为需要更多的研究，进一步探索致病性免疫突变的作用，以及体细胞突变是否作为“二次打击”参与骨髓衰竭的发展。

主要内容

01

重视获得性AA诊断中排除IBMFS

在获得性AA诊断中对IBMFS非常关注，家族史异常提示IBMFS的可能。极短的端粒长度与染色体断裂试验阳性则是先天性角化不良（DC）与范可尼贫血（FA）的标志。克隆造血虽在获得性AA与IBMFS中各异，但并不具有诊断的特异性。夜间发作性血红蛋白尿症（PNH）和HLA-I等位基因缺失的免疫逃逸机制，及TCR-Vβ寡克隆扩增的免疫特征，共同作为获得性AA的标志物，提供了高阳性预测值和特异性的诊断参考。

02

强调了胚系突变在获得性AA发生中的贡献

在获得性AA患者中，具有更严重表型或不良治疗反应的个体通常报告胚系杂合隐性变体，及显性基因的VUS或B/LB变体。这些基因与IBMFS和IEI相关，在正常情况下维持HSC的稳定性、修复和更新。当发生突变时，功能获得或受损都有可能导致获得性AA的发病和发展。根据基因功能，可将变体分为四类，分别为DNA修复缺陷、过度免疫反应、SAMD9/9L相关及其他，涉及FANC、PRF1、MYSM1、SAMD9/9L、SBDS与CTC1等。

03

描绘了合并胚系突变AA的临床特征与实践意义

1. 胚系突变与PNH和IST反应

在AA患者中检测到的PNH克隆被认为排除了患者的IBMFS的可能。但有证据表明，携带生殖细胞变异的AA患者也可能有PNH克隆存在。CTC1、SAMD9/9L、MYSM1、及部分携带IEI的患者都表现出PNH克隆。CTC1、MYSM1、SAMD9/9L表现出对IST治疗有效；SBDS、PRF1、FANC等则表现出对IST治疗反应不佳。

2. 对HSCT的指导意义

早期的一项研究提供了全面的见解：P/LP变异（隐性遗传需要纯合子或复合杂合子）导致移植后生存率较低。另一方面，携带单隐性P/LP变异或VUS的携带者（在综述中定义为获得性AA）与非携带者相比，移植后生存率无显著差异。同胞移植及单倍体移植可能导致相关突变的嵌合，而这些突变对HSCT移植、存活和长期风险的影响尚未得到全面评估，需要进一步的研究来回答这些问题并完善HSCT的选择标准。

04

 展望再障的未来研究方向

目前的研究结论仍需要更多的评估和分层，以提供获得性AA更精确的定义，包括是否应纳入致病性免疫突变。同时，应增强识别获得性AA的相关突变，探索其致病机制。胚系突变的获得性AA亚组的发病机制可能与特定的克隆群体有关，应探索“二次打击”的可能性。对于携带胚系突变的获得性AA也需探索新型药物，有案例报道了JAK1抑制剂Itacitinib对携带STAT1（GOF）患者的治疗效果。已有药物的潜在组合，如雄激素+艾曲波帕，可能是携带FANC的治疗选择。

吴迪炯 教授

第一通讯作者

医学博士，硕导，副主任医师/副教授

浙江省中医院温州医院（筹）执行院长/温州市中西医结合医院 副院长

浙江省中医院血液内科·科副主任/支部书记

第四批“全国党建工作样板支部”培育创建单位负责人

国家高水平中医药重点学科“中西医结合临床” 后备学科带头人

浙江省551卫生创新人才

中华中医药学会青年人才托举工程培养对象

中华中医药学会雏鹰计划中医临床青年人才

美国City of Hope访问学者（2017.10-2019.2）

中华中医药学会血液病分会委员

中国中西医结合血液病分会委员

中国民族医药学会血液病分会委员

中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会血液科专业组常务委员

中国抗癌协会中西医整合白血病专委会委员

浙江省医学会血液病分会委员

浙江省中医药学会血液病分会青年委员会副主任委员

浙江省中医药学会精准医学分会常务委员

浙江省中西医结合学会临床研究与转化医学专委会委员

浙江省医师协会血液科医师分会青年委员会副主任委员

浙江省免疫学会血液免疫分会委员

浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会委员

美国血液病学会（ASH）、国际血栓与止血学会（ISTH）会员

主攻方向为“白血病发生及白血病干细胞的靶向治疗”、“骨髓衰竭性疾病造血调控及中医药干预机制研究”，主持国家自然科学基金2项、浙江省自然科学基金2项、其他厅局级项目5项。获2024年浙江省医师协会血液科医师分会“优秀血液科青年医师”荣誉称号，先后在美国血液病年会（ASH）Poster和Oral大会报告10次；获省部级三等奖2项（排名第二）、厅局级奖项2项（排名第一）；以第一/通讯作者身份发表相关学术论文69篇，其中Haematologica、RPTH、Ann Hematol、Platelets等SCI收录24篇（H-index: 12）；主编著作1部，执笔指南1部；40余本SCI特邀审稿人，任副主编1本（JCR 一区）

叶宝东 教授

共同通讯作者

医学博士、主任医师、教授、博士生导师

浙江省中医院血液内科·科主任

国家中医(血液病)临床研究基地学科带头人

浙江省551卫生高层次人才领军人才

浙江省151二层次培养人才

浙江省卫生创新人才

浙江省高校中青年学科带头人

中国中西医结合血液病分会副主任委员

中国民族医药学会血液病分会副会长

中华中医药学会血液病分会常委

中国老年血液移植感染专业委员会委员

中华医学会血液分会造血干细胞移植学组委员

浙江省医学会血液病分会副主任委员

浙江省中西医结合学会血液病分会副主任委员

浙江省免疫学会血液免疫分会副主任委员

浙江省抗癌协会血液分会副主任委员

主持国家自然基金面上项目3项、全国中医药行业专项1项、省部级5项，参与国家级课题4项、省部级课题6项。获浙江省科学技术奖二等奖1项、浙江省科学技术奖三等奖2项、中华中医药学会科学技术奖三等奖2项、浙江省中医药科学技术奖二等奖2项，近5年以第一或者通讯作者在核心期刊发表学术论文32篇，其中SCI收录12篇。出版血液学专著3部，均为副主编。获中华中医药学会的首届中西医结合优秀青年贡献奖

王培成

第一作者

中医学直博班，本科生

导师：吴迪炯教授

获2021年美国大学生数学建模竞赛M奖，2022年美国大学生数学建模竞赛H奖，主持校级基金1项，参与校级基金1项，任1部血液学专著编委

蒋宛芷

共同第一作者

中医学直博班，本科生

导师：吴迪炯教授

多次获浙江省政府奖学金、方回春堂拔尖创新人才奖学金二等奖、浙江中医药大学优秀学生奖学金一、二等奖，参与校级学生科研基金1项，任1部血液学专著编委

赖天怡

共同第一作者

中医学直博班，本科生

导师：吴迪炯教授

参与校级学生科研基金项目1项，任1部血液学专著编委

全文链接：Wang P, Jiang W, Lai T, Liu Q, Shen Y, Ye B, Wu D. Germline variants in acquired aplastic anemia: current knowledge and future perspectives. Haematologica. 2024 Jul 11. doi: 10.3324/haematol.2023.284312. Online ahead of print.

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