弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有异质性，化学免疫疗法是其传统治疗手段。然而，早期复发/难治的（R/R）患者在接受传统治疗后预后不佳。虽然抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法对患者预后有所改善，但只有大约30-40%的R/R DLBCL患者可以通过此类疗法治愈。遗传和功能基因组学研究显示DLBCL存在致癌相关的信号通路，推动了靶向药物的开发。尽管许多药物在单药治疗中有效，但是很少能够实现患者的深度缓解或治愈。有研究人员开展了一项应用维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗和来那度胺（ViPOR）联合方案，通过针对多种的信号通路治疗R/R DLBCL的研究（图1）。

图1

研究方法

该研究是一项单中心Ⅰb-Ⅱ期研究。选择R/R B细胞淋巴瘤患者进行Ⅰb期研究，选择R/R DLBCL（包括高级别B细胞淋巴瘤[HGBCL-DH]和T细胞/组织细胞丰富型大B细胞淋巴瘤[THRLBCL]）患者进行Ⅱ期扩展研究。纳入标准：年龄≥18岁，ECOG功能状态评分≤2，足够的器官功能。排除标准：活动性中枢神经系统疾病、孕妇或哺乳期妇女、使用强效CYP3A4诱导剂/抑制剂和HIV感染。在Ⅰb期研究中，采用“3+3”设计，在2-14天对维奈克拉的4个剂量水平（200-800mg）进行评估，以确定Ⅱ期推荐剂量，同时联合使用固定剂量的伊布替尼560mg（第1-14天）、泼尼松100mg（第1-7天）、奥妥珠单抗1000mg（第1-2天）和来那度胺15mg（第1-14天）（图2）。

图2

研究者在Ⅱ期扩展研究中,生发中心B细胞（GCB）DLBCL和非GCB DLBCL患者接受Ⅱ期推荐剂量的维奈克拉治疗，其中GCB和非GCB DLBCL患者各20例。若无疾病进展或不可接受的毒性反应，ViPOR方案每21天为一个治疗周期，共进行6个周期。

研究终点为：1.所有缓解患者（N=26）从首次缓解之日到复发/进展或最后一次随访时的缓解持续时间。2.所有DLBCL患者（N=50）从研究开始到复发/进展、死亡或最后一次随访时的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。3.第1或第2周期治疗或其他治疗结束时，进行PET成像和微小残留病灶（MRD）分析。

研究结果

2018年2月至2021年6月，该研究共纳入60例R/R B细胞淋巴瘤患者，其中Ⅰb期20例（10例DLBCL），Ⅱ期40例（均为DLBCL）（表1）。50例DLBCL患者的中位年龄为61岁（范围：29-77岁）。既往全身治疗的中位数为3（范围：1-9），其中包括20例接受过CAR-T治疗和29例根据SCHOLAR-1标准诊断为难治性疾病的患者。

表1

在20例Ⅰb期患者中有18例患者可评估剂量限制性毒性（DLT）。1例患者在接受200mg剂量水平的维奈克拉时出现3级颅内出血DLT。维奈克拉的Ⅱ期推荐剂量为800mg。

超过2/3的患者发生血液学不良事件(AE)（图3）,在24%/23%/7%/1%的治疗周期中出现了3-4级中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血和发热性中性粒细胞少症。尽管低钾血症是在≥10%的患者（28%）中观察到的唯一的非血液学3-4级不良事件（AE），但67%患者的低钾血症（任何级别）需要进行治疗。其他非血液学AE包括腹泻（68%）、恶心（45%）、皮疹（35%）和疲劳（33%）（图3）。42%的患者出现严重不良事件（SAE），其中最常见的是非中性粒细胞减少性发热。

图3

48例DLBCL患者疗效可评估，54%的患者获得客观缓解，38%的患者达到CR（图4）。

图4

中位达缓解时间为0.66个月（范围：0.59-4.34个月），72%的患者在未接受巩固治疗的情况下持续CR。62%的非GCB DLBCL,NOS（非特指）、53%的HGBCL-DH-BCL2、33%的HGBCL-DH-BCL6和20%的THRLBCL患者获得了CR，而在GCB DLBCL,NOS患者中未观察到CR（表2）。中位随访时间为40个月，所有DLBCL患者的2年PFS率为34%。

表2

在接受ViPOR方案治疗并获得缓解的患者中，65%的患者获得2年持续缓解，其中78%的患者获得CR，38%的患者获得部分缓解（PR）。非GCB DLBCL，NOS、HGBCL-DH-BCL2、HGBCL-DH-BCL6、THRBBCL、GCB DLBCL，NOS患者的2年PFS率分别为39%、47%、33%、40%、8%。

所有DLBCL患者在基线时接受PET成像检查，41例患者在治疗结束后再次接受PET成像检查。治疗结束时Deauville评分为5的患者与Deauville评分1-4的患者相比PFS和OS较差。在50例DLBCL患者中，MRD分析显示，90%的患者在基线时可检测到ctDNA。ViPOR治疗后，ctDNA浓度迅速下降，所有患者中有33%的ctDNA无法检测到，而在PET成像显示CR的患者中，这一比例为93%。

研究结论

该研究发现，同时靶向多种信号通路的ViPOR治疗方案在DLBCL的特定分子亚型中实现了持久缓解，不良事件大多可控，整体安全性良好。这项研究为R/R DLBCL的治疗带来了新的希望，并为未来DLBCL的治疗研究提供了重要的参考价值。目前正在进行一项多中心Ⅱ期试验，旨在进一步证实ViPOR方案在R/R 非GCB DLBCL和HGBCL-DH-BCL2患者中的疗效。

参考文献：

Melani C, Lakhotia R, Pittaluga S, et al. Combination Targeted Therapy in Relapsed Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2024;390(23):2143-2155.

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