前言

2024年7月18日-7月20日，第十四届亚太原发性肝癌专家联盟（APPLE）年会于美国夏威夷盛大召开，全球知名肝癌领域专家学者汇聚一堂，共同分享交流肝癌领域的前沿进展。其中，病毒病因学对临床 III期HIMALAYA试验中度伐利尤单抗+tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌(HCC)影响的研究1，引起肿瘤工作者的广泛关注，为晚期HCC患者点亮了新的希望之光。为此，我们特邀在本次APPLE大会中本研究壁报的汇报作者——复旦大学附属中山医院施国明教授予以点评。

- 施国明教授 -

医学博士

复旦大学附属中山医院肝脏外科教授，主任医师，博士生导师

兼任中山医院科研处处长、中山医院临床医学研究院副院长

哈佛医学院高级访问学者、上海市优秀学术带头人

国家肝癌早筛专委会委员

中国医师协会外科医师分会胆道外科专家工作组副组长

中国医疗保健国际交流促进会外科分会委员

上海市抗癌协会转化医学专业委员会常委

双免治疗频传捷报，HIMALAYA研究助力不可切除HCC患者获得长生存

近年来，肿瘤免疫治疗取得突破性进展，并广泛应用于临床。对于不可切除HCC的一线治疗，HIMALAYA研究证实，相较于索拉非尼标准治疗，双免联合方案（PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合CTLA-4抑制剂tremelimumab）可显著改善患者的总生存（OS）2,3。

HIMALAYA研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估STRIDE方案（度伐利尤单抗+tremelimumab）和度伐利尤单抗单药对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的疗效和安全性。研究共纳入1324例不可切除HCC患者（包括了479名来自亚洲[不含日本]的患者），按1:1:1随机分配接受STRIDE方案或度伐利尤单抗单药或索拉非尼单药治疗，研究的主要终点为STRIDE方案对比索拉非尼单药治疗的OS。

2022年，该研究首次公布了阳性结果。数据显示，STRIDE方案组的中位OS为16.4个月，索拉非尼组为13.8个月，死亡风险降低了22%（HR=0.78，95%CI 0.65-0.93）。STRIDE方案组和索拉非尼组的3年OS率分别为30.7%和20.2%2。此后，HIMALAYA研究的随访数据进一步延长，夯实了免疫方案带来的持续获益。2024年Annals of Oncology上公布的最新结果显示，STRIDE方案组患者的4年OS率为25.2%，显著高于索拉非尼组的15.1%3。

图1.HIMALAYA研究4年随访时，STRIDE方案组和索拉非尼组OS结果

此外，中国香港和台湾地区共纳入了141例患者，其中STRIDE方案组有56例，度伐利尤单抗单药组42例，索拉非尼对照组43例。在这一亚组中，接受STRIDE方案的患者表现出更加显著的生存优势，死亡风险降低了56%，3年OS率达到49.2%，中位OS达到29.4个月4。安全性方面，STRIDE方案的整体耐受性良好1-4。

在不可切除HCC一线治疗中，HIMALAYA研究是率先获得OS阳性结果的双免III期临床研究。根据该研究，STRIDE方案被美国FDA、欧盟和日本批准用于治疗不可切除的HCC患者，并被写入多项国内外指南5,6。

2024 APPLE会议上，HIMALAYA研究再迎新进展：无论病毒病因学如何，STRIDE方案均可使不可切除HCC患者获益

病毒病因学与HCC发展过程中的肝损伤有关，并可能影响免疫治疗的活性。世界范围内，不同地区肝癌发病模式差异较大。例如在亚洲和非洲，HBV感染超过HCC全部病例的60%，而在欧美国家仅占20%；欧美国家HCC的主要病因是HCV感染7。因此，该研究团队分析了病毒病因学对HCC临床治疗结果的影响。

在III期HIMALAYA研究中，HCC根据不同病因主要分为HBV感染、HCV感染和非病毒性HCC三种类型。本次探索性评估了HBV、HCV或非病毒性HCC患者的STRIDE方案、度伐利尤单抗单药和索拉非尼三种方案的疗效及安全性1。

结果显示，无论病因是病毒性还是非病毒性，STRIDE方案对不可切除HCC患者均具有临床获益。主要终点OS方面，在HBV亚组中，STRIDE方案组与索拉非尼组相比，OS明显改善（HR，0.64），与全分析集相似（HR，0.78），但在HCV亚组未看到明显改善（HR=1.06）；在非病毒性亚组中，STRIDE方案组与索拉非尼组相比，OS有所改善（HR，0.74），与全分析集相似（HR，0.78）；在HBV（HR，0.78）和非病毒性（HR，0.82）亚组中，度伐利尤单抗单药与索拉非尼组的生存获益也与全分析集相似（HR，0.86），但在HCV亚组中未看到明显生存获益（HR，1.05）。

图2.HIMALAYA研究不同病因亚组生存结果

由于在HCV亚组中多因素分析存在肝外扩散（EHS）和ALBI评分两个临床特征的不平衡，因此使用分层Cox比例风险模型校正HCV亚组中EHS和ALBI两个变量。结果显示，HCV亚组的OS HR更倾向于STRlDE方案，而非索拉非尼。

图3.HIMALAYA研究的HCV亚组生存结果

次要疗效终点方面，在不同病因亚组中，STRIDE方案组和度伐利尤单抗单药组的客观缓解率（ORR）在数值上均高于索拉非尼组。相较于HBV和非病毒性亚组，各治疗方案（STRIDE、度伐利尤单抗单药和索拉非尼）在HCV亚组中的ORR更高。STRIDE方案组HBV/HCV感染的HCC患者ORR更高。STRIDE方案组和度伐利尤单抗单药组的疾病控制率（DCR）在不同病因亚组中相似。

表1 次要疗效终点结果

安全性方面，在不同病因的亚组中，STRIDE方案组和度伐利尤单抗单药组的3/4级治疗相关不良事件（TRAES）的发生率普遍低于索拉非尼组。

表2 不同病因亚组的安全性结果

综上所述，HIMALAYA研究是目前唯一一项显示免疫疗法对非病毒性HCC患者具有生存获益的III期研究1。该研究结果证实，无论病因是否为病毒性，STRIDE方案对不可切除HCC患者均具有临床获益。

小结

随着免疫治疗在肿瘤治疗领域的兴起，HCC患者也受益良多，HIMALAYA研究中STRIDE方案不仅是首个被国内外指南推荐的双免疫联合疗法5,6，其随访时间也是当前不可切除HCC Ⅲ期研究中最长的3，该研究改写了晚期HCC的治疗格局。此次公布的不同病因所致不可切除肝癌中的免疫治疗方案的疗效及安全性数据，证实了无论潜在病因如何，STRIDE方案均可使不可切除HCC患者获益。这一研究结果夯实了免疫疗法在肝癌一线治疗中的地位，并且进一步扩大了STRIDE方案的适用人群。同时也提示了，在肝癌领域的临床实践和未来探索中，仍要关注不同病因学背景HCC治疗的差异性，通过优化治疗与筛选获益人群，为更多患者带来临床获益。相信未来免疫治疗还能在HCC治疗领域继续创造新的惊喜，照亮肝癌患者生命前路。

参考文献：

1. Shi GM, et al. Impact of viral etiology in the Phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma.2024 APPLE.

2. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2100070.

3. Sangro B, Chan SL, Kelley RK, et al. Four-year overall survival update from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Oncol . 2024 May;35(5):448-457.

4. Chan SL, et al. Outcomes in the Asian subgroup of the phase Ⅲ HIMALAYA study of tremelimumab (T) plus durvalumab (D) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). 2022 ESMO Asia, 67O.

5. 中华人民共和国国家卫生健康委员会 . 原发性肝癌诊疗指南(2024年版). 临床肝胆病杂志, 2024, 40(5): 893-918

6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Hepatocellular Carcinoma（Version 1.2024）

7. Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers . 2021 Jan 21;7(1):6.

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