早期滤泡性淋巴瘤（FL）通常会根据指南进行局部根治性放射治疗（24Gy），放疗是一种低毒的治疗方法，约40–50%的患者可获得完全缓解（CR）和长期缓解，但局部放疗复发率较高。放疗后给予CD20单抗对改善患者预后可能有效，但是缺少强有力的证据。有研究者开展了一项放疗序贯微小残留病灶（MRD）驱动免疫治疗的研究，旨在探索MRD驱动下奥法妥木单抗治疗早期FL的疗效。

研究方法

该研究是一项前瞻性、多中心、Ⅱ期临床试验。共纳入110例早期FL成人患者，所有患者均接受总剂量为24Gy局部放疗，每日剂量为2Gy，共12天。使用Cheson标准来定义疗效和复发。在放疗结束后，通过对外周血和骨髓的BCL2::IGH基因重排评估MRD，并将其作为生物标志物，对于阳性患者，每6个月评估1次MRD。任何时间检测到MRD阳性的患者均每周接受奥法妥木单抗单药静脉注射（1000mg）1次，共8周。奥法妥木单抗治疗后，继续每6个月评估1次MRD，如果患者在3年随访期间MRD转为阳性，则重复奥法妥木单抗巩固治疗（最多两次）。

研究结果

2015年5月2日到2018年6月1日，共纳入110例患者；其中106例（96%）符合纳入标准，患者基线特征详见表1。

表1

所有患者均接受24Gy局部放疗（具体见图1），免疫组化检测显示，69%的患者BCL2表达阳性，除1例MRD阳性患者在放疗后不久出现疾病进展外，其余患者均在治疗后通过CT显示出临床缓解。在104例缓解患者中，89例（86%）获得CR，15例（14%）部分缓解（PR）。6个月的CR率为92.9%，6个月时未达到CR与疾病复发相关。根据PET-CT扫描结果显示，放疗后6个月的完全代谢缓解率为91.7%。6个月时，所有接受MRD和PET-CT评估的患者均处于完全代谢缓解状态。30例基线时MRD阳性患者在放疗后进行MRD评估，结果显示12例（40%）患者MRD转为阴性，18例（60%）患者仍为MRD阳性。在12例MRD转为阴性的患者中，8例（67%）随着时间的推移转为MRD阳性，1例患者（8%）出现复发。12例患者中只有3例（25%）维持MRD阴性时间较长，在36或42个月的随访中未观察到复发。

放疗后任何时间点检测出MRD阳性的患者接受奥法妥木单抗治疗，其中18例患者在放疗后仍为MRD阳性，8例患者在随访期间转变为MRD阳性，这26例患者中有3例提前中断奥法妥木单抗治疗。在接受奥法妥木单抗的25例患者中，23例MRD状态转为阴性。经过46.1个月的中位随访，14例患者保持CR和MRD阴性，5例患者再次转MRD阳性，4例MRD阴性患者出现疾病复发（图2）。

图2

在106例接受治疗的患者中，中位随访时间为46.1个月，48个月的总生存（OS）率为98.9%，无进展生存（PFS）率为71.3%，无复发生存率为78.8%。在基线时MRD状态对36个月的PFS率无影响（图3）。

图3

在安全性方面，1例患者在放疗后不久因缺血性脑卒中死亡。在26例接受治疗的患者中，14例（54%）发生了与奥法妥木单抗相关的不良事件（AE），包括8例患者发生输注相关反应（其中4例为3-4级），5例患者出现皮疹，1例患者出现感觉异常。三例患者因AE提前且永久中断免疫治疗。没有患者减少用药剂量，也没有出现与治疗相关的死亡（表2）。

表2

研究结论

研究结果显示，局部放疗序贯MRD指导下的奥妥法木单抗巩固治疗使92%的患者MRD转阴，虽然持续性不够优越，但是改善了患者的预后。为日后开展更大规模的研究提供了良好的基础。该研究的不足之处是通过检测外周血和骨髓中BCL2::IGH基因重排评估MRD的方法灵敏度较低，被诊断为阳性的患者较少，存在局限性，在未来的研究中可以选择更灵敏的技术检测MRD，同时综合使用PET-CT评估疗效，以及在局部放疗后使用更持久、更有效的药物来巩固和维持治疗。

参考文献：

Pulsoni A, Ferrero S, Tosti ME, et al. Local radiotherapy and measurable residual disease-driven immunotherapy in patients with early-stage follicular lymphoma (FIL MIRO): final results of a prospective, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2024;11(7):e499-e509.

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