前言

作为乳腺癌领域的国际盛会，欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）涵盖了最新的乳腺癌治疗领域的科研成果和临床治疗进展，促进了全球乳腺癌专家的交流与合作。

本文精选了2024 ESMO BC大会中4项重点研究进行介绍，并由天津市肿瘤医院郝春芳教授进行精彩点评。

CAPItello-291试验的PFS2和至后续首次化疗时间

既往公布的CAPItello-291研究数据中，在CDK4/6抑制剂经治的激素受体（HR）阳性、人表皮因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，Capivasertib联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群显著延长了患者中位无进展生存期（mPFS，7.2个月 vs 3.6个月），其中AKT突变人群获益显著，mPFS从3.1个月延长到7.3个月。

本次大会公布了CAPItello-291试验至第二次进展时间(PFS2)更新数据，结果显示：

在总人群中，Capivasertib+氟维司群组(n=355)的中位PFS2为14.7个月(95%CI，13.6-16.4)，而安慰剂+氟维司群组为12.5个月(95%CI，11.3-13.4)(n=353；HR，0.70；95%CI，0.57-0.86)。

在PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的患者中，Capivasertib+氟维司群组(n=155)的中位PFS2为15.5个月(95%CI，13.2-17.6)，而安慰剂+氟维司群组为10.8个月(95%CI，8.1-12.7)(n=134；HR，0.52；95%CI，0.38-0.71)。

图1. CAPItello-291试验PFS2结果

此外，相比安慰剂+氟维司群组，Capivasertib+氟维司群组延迟了至首次后续化疗的时间(TFSC)：

在总人群中，Capivasertib+氟维司群组的中位TFSC为11.0个月(95%CI，9.4-13.0)，而安慰剂+氟维司群组为6.8个月(95%CI，5.7-8.0)(HR，0.63；95%CI，0.52-0.75)。

在PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的人群中，Capivasertib+氟维司群组的中位TFSC为11.0个月(95%CI，9.1-13.6)，安慰剂+氟维司群组为6.0个月(95%CI，4.4-8.0)(HR，0.56；95%CI，0.42-0.74)。

图2. CAPItello-291试验TFSC结果

郝春芳教授

天津市肿瘤医院

CAPItello-291研究的更新结果显示了AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群方案可为患者在二线治疗带来获益的基础上，并不影响其在后线治疗中获益，进一步巩固了Capivasertib在后CDK4/6抑制剂时代的应用地位，引领了HR+耐药乳腺癌精准治疗优先选择的理念，进一步延迟至化疗时间。对于经CDK4/6抑制剂治疗进展后的HR+晚期乳腺癌，有多种治疗方向显示出较好的疗效证据，包括内分泌治疗、化疗及ADC药物。内分泌治疗中既有跨线换用不同CDK4/6抑制剂的联合治疗，又有精准靶向耐药基因的治疗方案。临床实践中，结合能够获得的患者的全面信息、疾病发展特征、既往治疗相关敏感性、药物可及性、不良反应耐受性等多方面，决策优选方案，尤其在精准内分泌治疗与ADC药物的选择中并没有头对头的对比，对于有PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的患者，二者的序贯治疗也会成为临床选择。

来自 TROPION-Breast01研究的额外安全性分析

TB-01是一项全球多中心、随机、开放标签III期临床研究，旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的单药化疗（ICC）在既往内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗（必须至少接受过1种系统性治疗方案）的不可手术切除或转移性HR+/HER2低表达或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。既往TB-01研究公布的疗效数据显示，与ICC组相比，Dato-DXd组患者经盲态独立评审中心（BICR）评估的PFS得到显著改善（6.9 vs 4.9个月；HR=0.63；95%CI，0.52-0.76；p<0.0001），Dato-DXd可降低患者疾病进展或死亡风险达37%；在客观缓解率（ORR）方面，Dato-DXd达到了36.4%，ICC组为22.9%。

本次ESMO BC大会进一步报告了TB-01研究额外的安全性分析结果。

至数据截止时（2023年7月），共有360例患者接受Dato-DXd治疗，351例患者接受ICC方案治疗。与ICC组相比，Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率更低（21% vs 45%）。Dato-DXd组中特别关注的不良事件（AESIs）包括口腔炎/口腔粘膜炎（OM）、眼部事件（OE）和药物相关性间质性肺疾病（ILD）。其中口腔炎和眼部事件、药物相关ILD大多为低级别（无症状/轻度），眼部事件主要表现为干眼症。另外，特别关注的TRAE通常发生在前几个治疗周期：第2周期是口腔炎/OM，第3周期是眼部事件，第4周期是药物相关性ILD；且以上AESIs中位消退时间分别为37、67、28天。

ICC组最突出的安全性事件是高级别中性粒细胞减少症（31%为≥3级），并且最终导致17%的患者剂量中断、13%的患者剂量减少。在整体治疗期间，两组依据毒性管理指南（TMGs）均管理良好，剂量中断率（1%和3%）和停药率（均为0.3%）较低。

图3. TROPION-Breast01研究总体安全性

郝春芳教授

天津市肿瘤医院

此次安全性分析数据显示，Dato-DXd组的特别关注的TRAE通常是低级别的，且发生于最初几个治疗周期中。此外，Dato-DXd组≥3级TRAEs发生率不到对照组，即ICC组的一半，并且极少因TRAEs导致治疗剂量中断/减少，表明Dato-DXd有良好的安全性与耐受性。该报告中详细提供了主要关注的不良反应的管理指南，以指导临床应用，尤其强调预防性处理、包括口腔黏膜炎、干眼症、消化道反应等患者可感知的不良反应的预防性处理、提高安全性与生活质量，为Dato-DXd的临床应用提供更好的全程管理指导。

国际 II 期 DOLAF 试验的结果

DOLAF 试验旨在探索奥拉帕利、度伐利尤单抗和氟维司群联合治疗患有同源重组修复 (HRR) 缺陷或微卫星不稳定性 (MSI) 的晚期雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性乳腺癌患者的疗效。

纳入的患者需为接受过至少一线内分泌治疗（包括CDK4/6抑制剂）和不超过一线化疗的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，且携带HRR途径基因的体细胞或生殖系致病突变，或MSI状态。

研究采用Simon两阶段设计，旨在确定24周无进展生存率(24w PFSR)是否高于50%。

在中位随访时间24.6个月时，154例可评估患者的24w PFSR达到66.7%，而gBRCAm患者组的24w PFSR更高，为76.3%。全人群和gBRCAm患者的中位PFS分别为9.3个月、12.6个月。全人群的ORR为41%，中位OS为30个月。

图4. DOLAF 试验PFS结果

图5. DOLAF 试验OS结果

DOLAF试验结果显示，对于携带对PARP抑制剂敏感的分子异常的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，度伐利尤单抗联合奥拉帕利和氟维司群作为二线至三线治疗展现了与当前标准治疗相当的疗效，该组合的耐受性良好，没有观察到新的安全信号。

郝春芳教授

天津市肿瘤医院

该研究针对的是伴基因组不稳定特征的内分泌治疗耐药的HR阳性晚期乳腺癌。PARP抑制剂的单药治疗已在gBRCAm的转移性乳腺癌中获批适应症，但临床疗效仍不能满足治疗需求。尤其在HR阳性晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂治疗失败且伴有gBRCAm的患者，多种治疗方向如何优化选择？该研究既探索了PARP抑制剂联合治疗的新方向，又扩展了HRR 缺陷或MSI的乳腺癌患者。结果提示三药联合安全性尚可，疗效评估显示对gBRCAm患者更优。这将对此类难治性晚期乳腺癌提供新的研究方向，联合治疗有望助力PARP抑制剂带来更长久的疾病控制。

IMpassion132试验

IMpassion132研究聚焦于早期复发性三阴性乳腺癌（TNBC），该研究纳入了接受标准蒽环类药物和紫杉烷（新）辅助化疗后≤12个月复发的TNBC患者，旨在探究阿替利珠单抗在化疗（卡培他滨或吉西他滨/卡铂）基础上能否进一步提高疗效。

研究共纳入595例患者，在2019年，由于IMpassion130研究结果的公布，该研究的方案进行了一次重要修改。既往研究并未要求进行PD-L1检测，但随后调整为须PD-L1检测且PD-L1阳性（肿瘤免疫细胞≥1%）的TNBC患者入组，主要研究终点是PD-L1阳性人群的OS。

遗憾的是，IMpassion132研究并未获得阳性结果。在PD-L1阳性人群（n=354）中，化疗组的OS为11.2个月，而阿替利珠单抗+化疗组的OS为12.1个月（HR=0.93；95%CI:0.73-1.20），两组间无统计学差异。

图6. IMpassion132试验OS（PD-L1+ TNBC人群）

在不考虑PD-L1表达状态的修正后的ITT人群（n=380）中，阿替利珠单抗+化疗组的OS从化疗组的9.8个月提高至10.4个月（HR=0.94；95%CI:0.76-1.18），但并未达到显著水平。同时，该患者群体的OS普遍较差，平均不足1年。

图7. IMpassion132试验OS（修改后的ITT人群）

郝春芳教授

天津市肿瘤医院

该研究聚焦于快速复发的难治性TNBC，入组人群接近70%的患者在（新）辅助治疗结束6个月出现复发转移。研究结果显示，阿替利珠单抗联合化疗没有显示出更优的疾病控制，且该患者群体OS不足1年。对于此类患者，需要寻找更为有效的治疗方法，从多个层面、多个角度探索，深入研究其生物学特性、耐药机制等，进行精准再分类。目前在新型ADC药物，以及ADC药物联合免疫治疗，或者新型的靶向药物方面的探索等，都是可尝试采用的新的治疗方向，以期找到提高治疗效果的新途径。

专家简介

郝春芳 教授

医学博士、硕士生导师

天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科 科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会 委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 委员

中国女医师协会乳腺专业委员会 常务委员

北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会 副主任委员

北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会 常务委员

参考文献：

1. Hope S Rugo, et al. 2024 ESMO BC Abstract 183MO.  

2. KomalJhaveri ,etal. 2024 ESMO BC abstract LBA2.

3. Séverine Guiu,, et al. 2024 ESMO BC abstract 179O

4. Rebecca A Dent et al. 2024 ESMO BC. Abstract 180O

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