引言

第 29 届欧洲血液协会年会（29th EHA Congress）于 2024 年 6 月 13 日~6 月 16 日在西班牙马德里隆重举行。EHA 年会是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，大会呈现了血液学各个亚专科领域的临床和基础研究成果。EHA 年会有助于血液学领域卫生工作者学习前沿研究进展、积累循证医学证据，了解创新诊疗技术及风险评估策略，同时为全球范围内的医学从业人员、学术机构、医疗单位搭建了充分交流与协作的平台。

在本届 EHA 年会上，上海长征医院血液科杜鹃教授团队公布了 BCMA x CD19 双靶点 FasTCAR-T（GC012F）一线治疗符合移植条件的新诊断高危多发性骨髓瘤患者（TE HR NDMM）的 I 期开放标签单臂研究结果：GC012 F可使 TE HR NDMM 患者获得深度和持久的缓解，且安全性良好。三个剂量下的 GC012F 治疗 TE HR NDMM 患者均实现了 100%的总体缓解率（ORR）以及100%的微小残留病灶（MRD）阴性率。该研究结果初步证实，靶向 BCMA x CD19 CAR-T 细胞疗法一线治疗 TE HR NDMM 具有潜在的临床应用价值。「丁香血液时间」特邀杜鹃教授分享 FasTCAR-T Ⅰ 期试验细则，内容如下。

初诊高危 MM 易复发、治疗难度大：NDMM 领域存在亟待满足的临床需求

近十年来，随着创新性药物的不断涌现，多发性骨髓瘤治疗领域取得了快速进展，但总体而言，多发性骨髓瘤仍是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，患者的「复发」是国内外临床医生共同面临的重大挑战之一。高危多发性骨髓瘤患者的总生存期明显短于非高危多发性骨髓瘤患者，这一现状加剧了高危多发性骨髓瘤患者群体的整体治疗难度。而且，对于新诊断的高危多发性骨髓瘤患者而言，即使是符合移植条件的患者，其接受一线标准治疗的结局也通常较差。CAR-T 细胞疗法的疗效高、安全性可控，可能是解决高危多发性骨髓瘤患者未被满足临床需求的有效途径。

杜鹃教授提到，正是基于攻克高危多发性骨髓瘤患者的不良预后因素，延长患者总生存（OS）这一初衷，其团队开展了 BCMA x CD19 双靶点 FasTCAR-T（GC012F）一线治疗 NDMM 患者的临床研究，该研究的主要研究人群为符合移植条件的高危多发性骨髓瘤（TE HR NDMM）患者。

三种剂量水平下的 GC012F 治疗缓解持久，安全性可控

在本研究中，研究者纳入了 18~70 岁 TE NDMM 患者，符合以下 1 个及以上高危因素方可入组：①R-ISS Ⅱ 期或 Ⅲ 期；②del17p,t（4；14），t（14；16），或1q21 拷贝数 ≥ 4 ；③髓外病变（EM）；④IgD 或 IgE 亚型；⑤LDH＞正常上限；⑥mSMART 3.0 定义为高危的患者。

图 1.研究设计

截至 2024 年 4 月 23 日，中位随访时间为 25.2 个月（范围：13.5~35.3 个月）。在 22 例可评估的患者中，91% 为 R-ISS Ⅱ 期或 Ⅲ 期、55% 合并 EM、52% 合并高危细胞遗传学、9% 为 IgD 亚型。

表 1.患者基线特征

所有患者在 GC012F 输注前均接受了两个周期的诱导治疗。在为期 3 天的淋巴细胞清除标准预处理（氟达拉滨 + 环磷酰胺；FC 方案）后，患者分别接受 1 × 105/kg（n=1）、2 × 105/kg（n=4）、3 × 105/kg（n=17）三种剂量水平下的 GC012F 单次输注。

安全性方面，仅 6 例患者（27%）出现了低级别细胞因子释放综合征（CRS）。其中，5 例为 1 级 CRS，1 例为 2 级 CRS。研究者未观察到 ≥ 3 级的 CRS 和任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）。在所有治疗相关不良事件中，血液学毒性的比例相对较高，但与其他 CAR-T 细胞产品的不良反应类似，且患者恢复较快。

表 2.安全性概况

疗效方面，总缓解率（ORR）为 100%，严格意义的完全缓解率（sCR）为 95.5%。

图 2.疗效评估（ORR）

在灵敏度为 10-6 的水平下，所有接受治疗的患者在所有剂量水平都达到了微小残留病灶（MRD）阴性（100%）。所有可评估的患者在第 1 个月均达到 MRD 阴性，18 例患者在最后一次随访时仍维持 MRD 阴性。

图 3.疗效评估（MRD 阴性）

杜鹃教授指出，「目前来看，即使是四药联合方案，例如 CD38 单抗联合硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松（VRd），尚达不到 GC012F 治疗的缓解深度，并且随着随访时间的延长，GC012F 治疗的缓解深度还在继续增加」。截至数据截止日期，本研究的中位缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）均尚未达到。

药代动力学方面，所有患者中都观察到了强大的「CAR-T 细胞群扩增」：中位扩增峰值（Cmax）为 60,652 个拷贝数/ μg DNA（范围：8,754~331,159），中位达峰时间（Tmax）为 10 天（范围：9~14 天）。  

图 4.GC012F 的药代动力学

CAR-T 治疗前移，疗程短作用大

「CAR-T 治疗的前移」是本研究最大的亮点。在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）领域，许多临床研究正在开展，多款国内外 CAR-T 细胞产品已正式获批上市。但是，能否将 CAR-T 细胞疗法前移，从而提高患者的整体疗效，是至关重要的研究方向。值得注意的是，初诊高危的 MM 患者群体的治疗效果远远达不到临床预期，其治疗需求引起广泛关注，这也是杜鹃教授团队在设计本项临床研究时的重要考虑因素之一。

本研究另一个值得关注的独特性是「诱导治疗非常短，仅为两个疗程」。这种设计与当前国内外的主流方案有所不同。由于初诊的 MM 患者肿瘤负荷较高，并且 CAR-T 细胞的制备需要一定的时间。因此在经过反复讨论和思考后，研究者决定采用「两个疗程」的诱导。部分国外研究团队可能会在 4~6 个疗程的诱导治疗后再进行 CAR-T 细胞治疗，甚至移植后再以 CAR-T 疗法作为巩固维持治疗。而该研究设计不包括移植，希望在「短期诱导」后直接进行 CAR-T 细胞治疗，观察高危 NDMM 患者的整体获益情况。

杜鹃教授提到，除了 NDMM 患者外，研究者还在 RRMM 患者中进行了 GC012F 治疗的探索。结果发现，与 RRMM 患者相比，GC012F 在 NDMM 患者中的安全性更好，CRS 发生率更低。这表明早期使用 CAR-T 治疗时，MM 患者的 T 细胞活力更好，临床疗效也更佳。NDMM 患者在经过两个疗程的诱导治疗后，肿瘤负荷明显降低，同时有较好的安全性。总而言之，当前观察到的结果显示，相较于复发难治阶段，高危 MM 患者早期接受 CAR-T 细胞治疗，能带来更优的疗效、更好的安全性和更佳的预后。

CAR-T 与移植：取而代之，还是相辅相成？

CAR-T 细胞疗法是一种新兴的治疗方法，目前仍有许多未知领域需要探索。首先，本次研究聚焦于高危 NDMM 患者，对于高龄或不适合移植的患者，该疗法的疗效尚不明确。其次，在疗效优异的情况下，无任何高危因素的「标危」患者能否早期通过 CAR-T 细胞治疗达到临床治愈？是否需要维持治疗？对于这些问题仍需要更多的研究加以探索和解答。

再者，CAR-T 细胞治疗与移植之间的关系尚不明确，对于高危 NDMM 患者，CAR-T 疗法能否替代自体移植在 MM 的一线治疗地位还是相互补充；以及两种疗法在疗效持久性等方面表现如何仍有待进一步验证。杜鹃教授指出，「相信随着科学和医学的不断进步，MM 患者将会拥有更多的治疗选择，而我们共同的目标是为合适的患者选择最优的治疗方法以达到最佳疗效」。

专家简介

杜鹃 教授

上海长征医院血液科主任

•全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心 主任、主任医师、教授、博士生导师

•2009年入选上海市「浦江人才」计划

•2016 年荣获第八届上海市青年科技英才

•2021 年人民好医生（血液肿瘤）青年典范

•2022 年人民好医生（血液肿瘤）特别贡献奖

•2023 年「上海好医生」荣誉称号

•国际骨髓瘤工作组专家委员会委员（IMWG）

•亚洲骨髓瘤工作网委员 (AMN)

•中国医师协会血液学分会 多发性骨髓瘤专业委员会

•上海医学会血液学分会委员 副主任委员

•主持基金课题 20 余项，在 Blood、Leukemia 等杂志发表文章多篇

参考文献

[1] Juan Du,  Wanting Qiang, et al. A PHASE I OPEN-LABEL SINGLE-ARM STUDY OF DUAL TARGETING BCMA AND CD19 FASTCAR-T (GC012F) AS FIRST-LINE THERAPY FOR TRANSPLANT-ELIGIBLE NEWLY DIAGNOSED HIGH-RISK MULTIPLE MYELOMA.    

https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/422304/juan.du.a.phase.i.open-label.single-arm.study.of.dual.targeting.bcma.and.cd19.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Ace_id%3D2552%2Aot_id%3D29201%2Amarker%3D5099%2Afeatured%3D18527

审校｜杜鹃教授

整理｜Jenny；排版｜姣姣

投稿｜sunjiamei@dxy.cn

首发｜丁香园血液时间

题图｜丁香园创意团队

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