引言

第 29 届欧洲血液协会年会（29th EHA Congress）于 2024 年 6 月 13 日~6 月 16 日在西班牙马德里隆重举行。EHA 年会是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，大会呈现了血液学各个亚专科领域的临床和基础研究成果。EHA 年会有助于血液学领域卫生工作者学习前沿研究进展、积累循证医学证据，了解创新诊疗技术及风险评估策略，同时为全球范围内的医学从业人员、学术机构、医疗单位搭建了充分交流与协作的平台。

在本届 EHA 年会上，来自法国里尔大学医院的 Thierry Facon 教授公布了 Isatuximab 联合硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松（Isa-VRd）方案对比硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松（VRd）方案治疗不符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤（TIE-NDMM）患者的 3 期 IMROZ 研究结果：与 VRd 组相比，Isa-VRd 组患者的疾病进展或死亡风险显著降低 40.4%，同时获得深度且持久的缓解。Isa-VRd 方案的安全性与既往所知的每种药物的安全性相一致。这些结果支持将 Isa-VRd 作为一种潜在的新标准治疗（SOC）用于 TIE-NDMM 患者。

Isa-VRd 组患者中位 PFS 显著延长，疾病进展或死亡风险降低 40.4%

众所周知，一线治疗选择对于 NDMM 患者至关重要，因为许多患者可能没有机会接受后续治疗。VRd 是目前 NDMM 的标准治疗，而 Isatuximab 是一种已获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品监管局（EMA）批准的抗 CD38 单克隆抗体，可通过多种途径诱导骨髓瘤细胞死亡。IMROZ 是一项全球性、前瞻性、随机、开放标签研究，在 21 个国家的 102 个研究机构开展，旨在评估在 VRd 方案中加入 Isatuximab 的临床价值。

研究共纳入 446 例符合条件的患者，这些患者均因高龄或存在合并症而不适合进行移植，同时具备可评估的病灶。这些患者按照 3:2 接受随机分组，分为 Isa-VRd 组（n=265）和 VRd 组（n=181），并根据年龄、修订的国际分期系统（R-ISS）、中国 vs.非中国人群进行了分层。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括完全缓解（CR）、CR 患者通过二代测序（NGS）检测的微小残留病灶（MRD）阴性率、非常好的部分缓解（VGPR）及更好的缓解、总生存期（OS），以及不良事件等安全性信息。图 1 为研究设计图。

图 1.IMROZ 研究设计

Thierry Facon 教授指出，「作为一项国际性大型研究，IMROZ 研究的入组人群和覆盖的医疗中心分布广泛，涵盖来自中国的医疗中心。该研究论文发表在 New England Journal of Medicine 的共同作者之一就是来自中国沈阳中国医学大学附属盛京医院的同事刘卓刚教授」。论文中涉及 12 例中国患者的数据也在本次 EHA 年会汇报。除此之外，扩展队列中有 38 例中国患者接受治疗。最终共有 50 例中国患者参与这项研究。

研究达到了主要终点。截至 2023 年 9 月 26 日，Isa-VRd 组和 VRd 组分别有 125 名（47.2%）和 44 名（24.3%）患者仍在接受治疗，中位持续治疗时间分别为  53.2 个月 VS. 31.3 个月。值得注意的是，Isa 的加入并未显著影响 VRd 的相对剂量强度。

在中位随访 59.7 个月时，Isa-VRd 组的中位 PFS 未达到，而 VRd 组的中位 PFS 为 54.3 个月（HR=0.596；98.5%CI：0.406~0.876；P=0.0005）。在 5 年 PFS 率方面，Isa-VRd 组为 63.2%，而 VRd 组为 45.2%（HR=0.596；98.5%CI：0.406~0.876；P=0.0005）（图 2），表明疾病进展或死亡风险减少了 40.4%。

图 2.Isa-VRd vs. VRd 基于 IRC 评估的 PFS 中期分析

Thierry Facon 教授表示，「根据目前的趋势，预计 Isa-VRd 组的中位 PFS 将达到近 90 个月，且各亚组的 PFS 获益一致，该获益在后续治疗中保持不变。这在 PFS 方面是一个巨大的突破」。

Thierry Facon 教授指出，Isa-VRd 可带来更强、更深和更持久的缓解。例如，在 Isa-VRd 组中近 75%的患者成功达到了完全缓解或更佳的治疗效果，而在 VRd 组中这一比例为 64%。此外，在 Isa-VRd 组中，达到 MRD 阴性完全缓解的患者比例也显著升高，Isa-VRd 组 vs. VRd 组为 55.5% vs. 40.9%（P=0.0013）。更为重要的是，在 Isa-VRd 组中，超过一年持续 MRD 阴性的患者比例几乎是 VRd 组的两倍，为 46.8% vs. 24.3%（图 3）。

图 3.Isa-VRd vs. VRd 在 ITT 人群中的缓解深度

虽然 OS 数据尚不成熟，但 Isa-VRd 组显示出更有利的趋势。Isa-VRd 组 vs. VRd 组的 5 年 OS 率为 72.3% vs. 66.3%（图 4）。

图 4.Isa-VRd vs. VRd 在 ITT 人群中的 OS 中期分析

Isa-VRd 组耐受性良好，与 VRD 组的严重不良事件相似

安全性方面，Isa-VRd 组的耐受性良好。必须指出的是，两组之间的治疗持续时间有显著差异，VRd 组治疗的中位持续时间为 31 个月，而 Isa-VRd 组为 53 个月。因此，尽管在 Isa-VRd 组中观察到了更多的 ≥ 3 级不良事件，甚至包括 5 级不良事件，但严重不良事件和导致治疗永久中断的不良事件在两组之间无显著差异。当剔除不同治疗持续时间的影响，调整后的不良事件发生率在两组之间是相似的。

另外，在 Isa-VRd 组中观察到更多的感染事件（包括肺炎），但这与既往所有 CD38 单抗相关研究中的结果一致。两组间的神经毒性类似，约 6%~7%的患者经历了 ≥ 3 级周围神经病变，但既往研究已证实 CD38 抗体，尤其是 Isa 与神经毒性并不相关。Thierry Facon 教授强调，「加入 Isa 并未对生活质量产生负面影响，在第二原发恶性肿瘤（SPM）方面也没有出现额外不良事件。研究中有非常少的患者出现血液系统 SPM；在调整治疗暴露量后，SPM 的发生率在两组之间相似」。

综上所述，对于无法接受移植且年龄小于 80 岁的患者，Isa-VRd 被认为是耐受性良好的方案。

IMROZ 研究或为 TIE-NDMM 患者提供新的标准治疗

Thierry Facon 教授指出，Isatuximab 已获 FDA 和 EMA 批准上市，未来几个月内很可能会在多个国家获批，包括中国。在老年患者中使用和管理四药联合方案并不容易。虽然 IMROZ 研究显示这样的四药组合耐受性良好，但研究中没有包含 80 岁以上的患者。因此建议将 Isa-VRd 方案用于治疗身体状况良好的老年患者，而非衰弱的老年患者，同时谨慎地管理患者，使患者能从这一方案中得到获益，获得相当长的无进展生存期。    

未来，在 Isa-VRd 基础上，为进一步改善患者预后可采取以下措施：

①采用新的细胞免疫治疗方法，例如 CAR-T 细胞疗法或双特异性抗体疗法；

②替换硼替佐米，尝试将 Isatuximab 和来那度胺、双特异性抗体、地塞米松联合使用等。

Thierry Facon 教授强调，「对于未来进一步优化及改善 Isa-VRd 方案这一方面，我们充满信心」。

采访嘉宾

Thierry Facon教授

法国里尔大学医院血液科教授

中国医学科学院血液病研究所

中国协和医科大学名誉教授

美国血液学学会（ASH）

国际骨髓瘤工作组（IMWG）

国际骨髓瘤基金会（IMF）成员

法国骨髓瘤及丙种球蛋白病研究基金会（FFRMG）创始成员和主席

曾任Intergroupe Francophone du Myélome（IFM）主席（2003~2006年）

曾任法国血液学会副主席（2005~2013 年）

参考文献

[1] Thierry Facon, Meletios A. Dimopoulos，et al. PHASE 3 STUDY RESULTS OF ISATUXIMAB, BORTEZOMIB, LENALIDOMIDE, AND DEXAMETHASONE (ISA-VRD) VERSUS VRD FOR TRANSPLANT-INELIGIBLE PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA (IMROZ).

https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/422204/thierry.facon.phase.3.study.results.of.isatuximab.bortezomib.lenalidomide.and.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D3%2Ace_id%3D2552%2Amarker%3D5098

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

排版 | 姣姣；整理 | Jenny

首发｜丁香园血液时间

题图 | 丁香园创意团队

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