引言

嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法是一种通过编辑 T 细胞，使 T 细胞表达相关抗原受体，特异性结合某肿瘤相关抗原，从而靶向杀伤肿瘤细胞的细胞治疗手段。成功的 CAR-T 细胞疗法的关键环节之一便是回输至患者体内后 CAR-T 细胞的大量增殖。

既往 CAR 设计中，其抗原来源多以小鼠为主，鼠源化的 CAR-T 结合力强，更容易与靶细胞结合，但其弊端在于往往初次回输后患者体内易产生抗鼠源的免疫细胞，影响 CAR-T 细胞的扩增或二次回输的效果。全人源化 CAR-T 细胞则能够克服这一点[1]。

今年欧洲血液协会（EHA）年会上，首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授主导的 LUMMICAR-1Ⅰ/Ⅱ 期研究（NCT03975907）以口头汇报的形式公布（摘要号：S209），该研究旨在探索 zevor-cel 治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的疗效及安全性。LUMMICAR-1 Ⅱ 期队列（n=102）的初步结果显示，在经过多次预处理的 RRMM 患者中，zevor-cel 表现出良好的疗效和可接受的安全性[2]。「丁香园血液时间」特邀陈文明教授基于此次数据接受专访。

LUMMICAR-1 为末线治疗耐药 RRMM 患者带来新选择

2023 年美国血液学会（ASH）年会上，LUMMICAR-1 Ⅰ 期试验长达 17.4 个月的中位随访数据得以公布。此次在 EHA 年会上公布了其延长随访时间的 Ⅱ 期试验数据。泽沃基奥仑赛（Zevorcabtagene autoleucel；zevor-cel）是一种全人源的靶向 BCMA CAR-T 细胞疗法，与既往的人源化 CAR-T 细胞相比，结合力更强，稳定性更高。

图 1.LUMMICAR-1 试验设计

LUMMICAR-1 研究主要入组人群为接受过三线及以上治疗（包括至少 1 种免疫调节药物和 1 种蛋白酶体抑制剂）的 RRMM 患者。本研究共入组了来自中国 21 个医疗中心的 102 例 RRMM 患者，中位年龄 59.5（范围：38~75）岁，中位治疗方案数为 6（专家口述，见采访视频）；中位既往治疗线数为 4（范围：3~15）。91 名患者为双类难治/耐药（Double-class refractory，即蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物均难治），23 名（22.5%）为三类难治/耐药（Triple-class refractory，即蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和 CD 38 单抗均难治）。在中国人群中，双类难治/耐药更为常见。

陈文明教授强调，「入组患者为既往接受过多线治疗且末线治疗耐药的 RRMM 人群」。总体而言，61 例（59.8%）患者具有高风险细胞遗传学特征，39 例（38.2%）患者为 ISS-III 期，24 例（23.5%）患者接受过造血干细胞移植，11 例（10.8%）患者有骨髓外疾病，26 例（25.5%）接受了桥接治疗。

表 1.患者基线特征

延长随访揭示更高的缓解深度

截至 2023 年 10 月 25 日，所有患者的客观缓解率（ORR）为 92.2%；73 例（71.6%）患者达到严格完全缓解（sCR，n=69）或完全缓解（CR，n=4），20 例（19.6%）患者达到非常好的部分缓解（VGPR），1 例（1.0%）患者达到部分缓解（PR）。

陈文明教授表示，「患者达到 91.2%（n=93）的 ≥ VGPR 缓解率（sCR+CR+VGPR），这一数据是患者接受 CAR-T 细胞治疗的有效表现，不包括 PR。而且，在 91.2%的 ≥ VGPR 缓解的患者中，MRD 阴性率达到 95.7%」。在达到 CR/sCR 的 73 例患者中，MRD 阴性率为 100%（阈值为 10-5 的条件下）。这提示在维持高缓解率的同时，患者具有更深的临床缓解。

在为期 20.3（范围：0.4~27）个月的中位随访期间，鉴于随访时间不长，缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据均不成熟。然而，12 个月和 18 个月的 DOR 率分别为 76.8% 和 62.4%，12 个月和 18 个月的 PFS 率则分别为 76.3% 和 61.9%；值得注意的是，预估的 12 个月和 30 个月 OS 率分别为 90.2% 和 79.4%，这一数据在末线耐药的患者队列中较为惊艳。

在达到 CR/sCR 的患者中，数据分别为 95.9% 和 87.7%。中位反应时间和中位达到 CR/sCR 时间分别为 29.0（26-93）天和 146（28-609）天。所有达到 CR/sCR 的 73 例受试者均在 10 ^ -5 阈值下达到 MRD 阴性。    

图 2.缓解数据（中位随访 20.3 个月）

Zevor-cel 输注后，患者体内 zevor-cel CAR-T 细胞呈长期、稳定扩增，91.2% 的患者在输注后 3 天内检测到体内 CAR-T 细胞，中位峰值则出现在第 14 天；在 26 周后，仍有 34 例（33.3%）的患者体内存在可被检测到的 CAR-T 细胞。

图 3.zevor-cel 药代动力学及免疫原性

安全性可控，仍需密切监测不良事件

整体而言，zevor-cel 的安全性较为可控。92 例（90.2%）患者报告了细胞因子释放综合征（CRS），其中，7 例（6.9%）为 3 级或 4 级不良事件，目前均已恢复。2 例（2.0%）发生了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），均为 1 级不良事件且均已恢复。研究者未报告与 zevor-cel 相关的 ≥ 3 级的神经毒性事件。28 例（27.5%）患者中观察到与 zevor-cel 相关的 ≥ 3 级的感染事件，27 例（26.5%）患者中观察到各级别的低丙种球蛋白血症。1 例患者在 zevor-cel 输注后 149 天出现因 zevor-cel 相关肺炎导致的死亡。

陈文明教授提到，「首先，在临床上，CRS 多与 CAR-T 的治疗效果相关，未发生 CRS 的患者往往在临床实践中，临床医生应主动、早期管理类似不良反应。其次，神经毒性的发生率虽然较低，但临床医生也应意识到其潜在的严重性，需要密切关注患者的情况。再者，感染是血细胞长期受损的常见伴随性副反应，临床医生应定期做好对症、支持治疗」。

表 2.不良事件汇总    

更多 CAR-T 细胞治疗选择惠及更广阔的患者群体

CAR-T 细胞治疗领域的研究呈现出蓬勃发展的态势。今年 3 月份，泽沃基奥仑赛（zevor-cel）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗既往接受过至少 3 种治疗后疾病进展（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。既往，中国首个「突破性治疗药物」西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel；cilta-cel）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准扩展为 RRMM 的二线治疗。

除 BCMA 外，CD19、CD38、CD138、Kappa (κ) 轻链、SLAMF7、NKG2D、GPRC5D 等均是潜在有效的靶点，相关临床试验正在如火如荼地开展中[3]。在采访中，陈文明教授指出，更多的 CAR-T 细胞产品意味着更多的患者获益；CAR-T 细胞产品可及性及选择性的增加可能会推动未来 CAR-T 产品走出「高价壁垒」，面向更为广泛的患者群体。    

专家简介

陈文明 教授  

主任医师，教授，博士生导师

●首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任

●北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任

●首都医科大学血液病学系主任

●北京市医管局登峰人才团队及多发性骨髓瘤重点专业带头人

●国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员

●亚洲骨髓瘤网(AMN)常委

●中国医药教育协会常务理事、血液学专业委员会主任委员

●北京大众健康科普促进会副会长

●中国医师协会血液科医师分会委员骨髓瘤专家委员会副主任委员

●中国自体干细胞移植工作组副组长

●中国免疫学会血液免疫分会常委

●中国老年医学学会血液学分会常委

●中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委

●中国抗癌协会血液肿瘤分会常委

●中国医院协会血液学机构分会常务

●中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员

●中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员

●中国海峡两岸医学协会血液学专委会委员

●先后获国家科技重大专项 2 项、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等 1 余项资助，发表学术论文 300 余篇；主编专著3部、主译专著 1 部、主编教材 2 部、参编教材 2 部、参编专著 2 部

参考文献

[1] Regina M. Myers et al., Humanized CD19-Targeted Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells in CAR-Naive and CAR-Exposed Children and Young Adults With Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. JCO 39, 3044-3055(2021).DOI:10.1200/JCO.20.03458.

[2] Wenming Chen, Chengcheng Fu, Baijun Fang, Aibin Liang, Zhongjun Xia, Yanjuan He, Jin Lu, Hui Liu, Ming Hou, Zhen Cai, Wei Yang, Siguo Hao, Songfu Jiang, Hongmei Jing, Jing Liu, Xin Du, Rong Fu, Heng Mei, Zunmin Zhu, Yanli Yang, Hong Liu, Daijing Yuan, Hongxia Zhao, Jun Xiao, Wei Wang, Huamao Wang, Zonghai LI; Phase Ⅱ Study of Fully Human BCMA-Targeting CAR-T Cells (Zevorcabtagene Autoleucel) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Blood 2022; 140 (Supplement 1): 4564–4565. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2022-168610

[3] Sheykhhasan, M., Ahmadieh-Yazdi, A., Vicidomini, R. et al. CAR T therapies in multiple myeloma: unleashing the future. Cancer Gene Ther 31, 667–686 (2024).  

审校 | 陈文明教授  

整理 | weiya；排版 | 姣姣

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

题图 | 丁香园创意团队

首发｜丁香园血液时间

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