要点内容

● 1.在晚期结直肠癌患者中，不同于基因错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）人群的是，POLE/POLD1 校对缺陷（POLE/POLD1pd）突变患者以女性居多，且更加年轻化；

● 2.POLE/POLD1pd 突变患者具有明显更高的肿瘤突变负荷（TMB），接受免疫检查点抑制剂（ICI）的疾病缓解率和疾病控制率更高；

● 3.ICI 治疗 POLE/POLD1pd 突变患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均优于 dMMR/MSI-H 患者。

何为 POLE/POLD1 校对缺陷突变？

目前，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为基因错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）结直肠癌患者的标准治疗[1]。除了 dMMR/MSI-H 外，在结直肠癌中仍有一小部分人群，存在非常罕见的超突变，即 POLE/POLD1 校对缺陷（POLE/POLD1 proofreading deficiency，POLE/POLD1pd）突变。

实际上，POLE 和 POLD1 为 DNA 聚合酶的两个亚基，主要功能是识别和校正 DNA 复制过程中产生的错误配对碱基；POLE 和 POLD1 基因核酸外切酶结构域发生致病性变异将导致校对功能丧失，引起突变的基因在细胞内大量累积，进而产生大量单核苷酸变异（SNVs），增加结直肠腺瘤和腺癌的易感性，导致聚合酶校对相关息肉病（PPAP）[2]。

值得注意的是，POLE/POLD1pd 突变患者体内体细胞突变数量非常高、超过 100 mut/Mb[3]，而 dMMR/MSI-H 患者的肿瘤突变负荷（TMB）通常限于 10～100 mut/Mb 之间[4]；并且 POLE/POLD1pd 突变也与肿瘤超突变、新生抗原增多、肿瘤内免疫细胞浸润增加等密切相关[5]。因此，POLE/POLD1pd 突变也被认为是一种新型的免疫检查点抑制剂的疗效预测标志物。

2024 年 5 月 22 日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）官方期刊肿瘤学年鉴（Annals of Oncology）在线发表了一项回顾性研究结果「Immune checkpoint inhibitors for POLE or POLD1 proofreading-deficient metastatic colorectal cancer」[6]，对免疫检查点抑制剂（ICI）在 POLE/POLD1pd 突变与 dMMR/MSI-H 晚期结直肠癌患者中的疗效进行了对比，发现接受 ICI 治疗的 POLE/POLD1pd 突变结直肠癌具有更高的肿瘤缓解率和更好的生存预后。

图 1.研究截图

研究方法

该研究是一项回顾性多中心研究，纳入 2016 年至 2023 年全球多地区、多中心携带 POLE/POLD1pd 突变的 27 例晚期结直肠癌患者，这些患者接受了程序性死亡受体-1/配体 1（PD-1/PD-L1）抑制剂联合或不联合细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）抑制剂治疗。研究者将上述患者队列的病理特征及预后与早期建立的 610 例接受 ICI 治疗的 dMMR/MSI-H 晚期结直肠癌患者队列相比较，主要评估了 POLE/POLD1pd 突变人群与 dMMR/MSI-H 人群之间的肿瘤客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并进行基因组特征分析。

图 2.研究流程图

研究结果

入组人群

截至 2023 年 9 月 30 日，该研究共纳入 27 例携带 POLE/POLD1pd 突变和 640 例 dMMR/MSI-H 晚期结直肠癌患者，均接受了 ICI 治疗。在 POLE/POLD1pd 突变患者中，25 例（93%）为 POLEpd 突变、2 例（7%）为 POLD1pd 突变；其中仅有 2 例患者同时存在 dMMR/MSI-H，其余的 25 例患者均为 pMMR/MSS。

患者病例特征

两组患者均以右半结肠肿瘤为主（56% vs 67%）。与 dMMR/MSI-H 患者相比，携带 POLE/POLD1pd 突变的患者女性居多（70% vs 53%，P=0.045），且更加年轻（47 岁 vs 60 岁，P＜0.001）。在 POLE/POLD1pd 突变患者中观察到较少的 RAS/BRAF 驱动基因突变（30% vs 62%，P＜0.001），而 BRAF V600E 突变仅出现在 dMMR/MSI-H 患者中（0% vs 26%，P＜0.001）。

表 1.患者基线临床病理特征

POLE/POLD1pd 突变患者的肿瘤缓解

中位随访 24.9 个月后，POLE/POLD1pd 突变患者的总体 ORR 为 89% （n=22/26)，疾病控制率（DCR）为 92%（n=24/26）。其中，接受 PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗的患者 ORR 为 75%（n=12/16），而接受 PD-1/PD-L1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂治疗的患者 ORR 达 100%（n=10/10）。在末次随访时间时，仍有 96%（n=21/22）的患者肿瘤持续缓解。

实际上，POLEpd 和 POLD1pd 突变患者均有治疗反应，其中大部分患者在接受免疫治疗 6 个月内就获得了肿瘤缓解，而完全缓解（CR）更常见于接受免疫治疗超过 6 个月的患者。在校对缺陷突变位点中，其中最常见突变位点为 P286R 和 V411L 的患者 ORR 分别为 92% （n=11/12）和 100%（n = 4/4）。

图 3.POLE/POLD1pd 突变患者的肿瘤缓解情况

dMMR/MSI-H、POLE/POLD1 突变与临床结局相关性的比较

根据 RECIST 1.1 疗效评价标准，POLE/POLD1pd 突变队列和 dMMR/MSI-H 队列各有 26（96%）、516（85%）例患者的肿瘤缓解数据可用。结果显示，POLE/POLD1pd 突变患者比 dMMR/MSI-H 患者具有明显更高的 ORR（89% vs 54%，OR=4.1，P=0.01），以及更高的 DCR 获益趋势（93% vs 77%，OR=2.7，P=0.18）。

在 PFS 和 OS 方面，与 dMMR/MSI-H 患者相比，POLE/POLD1pd 突变患者的 2 年 PFS 率明显更高（88% vs 60%，HR=0.24，P=0.01），而 2 年 OS 率有升高的趋势（86% vs 72%，HR=0.38，P=0.09）。即使是在多变量分析中，POLE/POLD1pd 突变患者仍有更好的生存获益（PFS：HR=0.17，P=0.013；OS：HR=0.24，P=0.047）。

图 4.POLE/POLD1pd 突变与 dMMR/MSI-H 患者的生存时间对比

基因组数据分析

在TMB 方面，POLE/POLD1pd 突变队列患者的 TMB 显著高于 dMMR/MSI-H 队列，分别为 160.8 mut/Mb、48.5 mut/Mb（P<0.001）。

图 5.POLE/POLD1pd 突变与 dMMR/MSI-H 患者的 TMB 对比

在 dMMR/MSI-H 队列患者中，POLE/POLD1 非致病性共突变（npPOLE/POLD1突变）与较高的 TMB 有关（56.7mut/Mb vs 44.1mut/Mb，P=0.002），但与生存预后无关。

图 6.dMMR/MSI-H 患者基于 npPOLE/POLD1 突变分层的 TMB 对比

图 7A 展示了 POLE/POLD1pd 突变队列患者中最常见的基因突变，而下图 7B 则展示了显著富集在 POLE/POLD1pd 或 dMMR/MSI-H 患者中的基因改变。未发现与免疫治疗耐药相关的特异性基因。

图 7.POLE/POLD1pd 突变与 dMMR/MSI-H 患者基因突变热图

与 dMMR/MSI-H 队列患者相比，POLE/POLD1pd 突变队列患者的单核苷酸变异与基因突变总数的比例更高；相反，移码突变在 dMMR/MSI-H 组患者中占比更多。    

图 8.POLE/POLD1pd 突变与 dMMR/MSI-H 患者的基因突变总数对比

此外，研究者进一步评估了 POLE/POLD1pd 突变与 MMR/MSI 之间的关系。在微卫星稳定或微卫星中度不稳定性（MSS/MSI-I）队列患者中有 0.8%为 POLEpd，0.06%为 POLD1pd 突变。而在 MSI-H 组中，POLEpd 和 POLD1pd 突变患者分别为 0.4%和 0.1%。POLEpd 分布于结直肠各部位，以直肠和直肠乙状结肠交界部腺癌为主，约占 53%；而 POLD1pd 仅限于右侧结肠。此外，在 MSS/MSI-I 结直肠癌中，POLEpd 突变肿瘤的 TMB 显著高于 POLD1pd 和其他肿瘤；同样，在 MSI-H 结直肠癌中，与其他肿瘤相比，POLE/POLD1pd 突变与更高的 TMB 有关。

图 9.POLE/POLD1pd 突变与 MMR/MSI 之间的关系

研究结论

该回顾性研究显示，POLE/POLD1pd 突变是一种有效的预测免疫治疗疗效的生物标志物。在晚期结直肠癌患者中，与 dMMR/MSI-H 人群相比，POLE/POLD1pd 突变人群具有更高的 TMB、肿瘤缓解率以及更好的生存预后。

早在 2024 年 1 月 29 日，美国国家癌症综合网络（NCCN）2024 年第 1 版结直肠癌指南[7,8]便首次增加了 POLE 和 POLD1 基因分子检测说明，将 POLE/POLD1pd 突变与 dMMR/MSI-H 共同推荐作为结直肠癌使用免疫检查点抑制剂的生物标志物。通常，POLE/POLD1pd 突变主要存在于 pMMR/MSS 患者中，或许今后 pMMR/MSS 患者也能适用免疫治疗，从而实现结直肠癌免疫治疗全覆盖。

此外，早期研究显示，POLE/POLD1pd 突变与 dMMR/MSI-H 状态是相互排斥的[9]，但目前越来越多研究证实两者可以同时存在[10]。那么，在临床选择免疫治疗时，究竟以哪个标志物为准？哪个标志物更具优先级？以及不同标志物组合患者的疗效和预后如何？均有待进一步研究探索。

更重要的是，POLE/POLD1pd 突变不仅存在于结直肠癌中，也发生于其他多种实体瘤中[11]。相信随着未来更多研究的不断探索，会有越来越多的肿瘤患者可以使用免疫治疗，也会有更加准确的生物标志物预测免疫治疗疗效，从而大大改善晚期肿瘤患者的免疫治疗效果以及生存预后。

参考文献

[1] Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science (New York, N.Y.). 2017;357(6349):409-413.

[2] Pursell ZF, Isoz I, Lundström EB, et al. Yeast DNA polymerase epsilon participates in leading-strand DNA replication. Science (New York, N.Y.). 2007;317(5834):127-130.

[3] Giannakis M, Mu XJ, Shukla SA, et al. Genomic correlates of immunecell infiltrates in colorectal carcinoma. Cell Rep. 2016;15(4):857-865.

[4] Ma X, Dong L, Liu X, et al. POLE/POLD1 mutation and tumor immunotherapy. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Jul 2;41(1):216.

[5] Wang F, Zhao Q, Wang YN, et al. Evaluation of POLE and POLD1 Mutations as Biomarkers for Immunotherapy Outcomes Across Multiple Cancer Types. JAMA Oncol. 2019 Oct 1;5(10):1504-1506.

[6] Ambrosini M, Rousseau B, Manca P, et al. Immune checkpoint inhibitors for POLE or POLD1 proofreading-deficient metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2024 Jul;35(7):643-655.

[7] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Colon Cancer. Version 1.2024. January 29, 2024.

[8] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Rectal Cancer. Version 1.2024. January 29, 2024.

[9] Albertson TM, Ogawa M, Bugni JM, et al. DNA polymerase epsilon and delta proofreading suppress discrete mutator and cancer phenotypes in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(40):17101-17104.

[10] Haradhvala NJ, Kim J, Maruvka YE, et al. Distinct mutational signatures characterize concurrent loss of polymerase proofreading and mismatch repair. Nat Commun. 2018;9(1):1-9.    

[11] Li HD, Cuevas I, Zhang M, et al. Polymerase-mediated ultramutagenesis in mice produces diverse cancers with high mutational load. J Clin Invest. 2018 Aug 31;128(9):4179-4191.  

编辑：Bree

投稿：sunjiamei@dxy.cn

题图：图虫创意

免责声明：

       本文仅供专业人士学术交流探讨，不作为诊疗及用药依据。

       如有侵权，请联系我们删除。