非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理类型，约占 85%。其中，靶向治疗是驱动基因阳性 NSCLC 患者的首选治疗方式，而驱动基因阴性 NSCLC 患者既往标准治疗是化疗，随着抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂（ICIs）的不断涌现，目前这部分患者一线治疗可选择化疗、抗血管生成药物或免疫治疗。特别是随着一线免疫治疗应用的增加，免疫经治人群越来越多，二线治疗的选择不仅非常有限，而且二线及以上治疗疗效较差，临床上迫切需要更多有效的二线治疗药物。

基于此，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会牵头统一制定了《驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗中国专家共识》[1]，对驱动基因阴性 NSCLC 患者的二线治疗作了详细推荐，可作为中国临床医师选择驱动基因阴性 NSCLC 二线治疗的指导依据。

二线治疗药物选择总体原则

二线治疗方案的选择，不仅需要根据一线治疗的反应、是否接受过免疫治疗、一线治疗的时间、是否存在自身免疫疾病等综合评定，而且需要更加细致的个体化评估，如体能状态 ECOG PS 评分、重要脏器功能等，以确定患者能否耐受二线治疗。其中，对于一线应用不同类型药物的患者二线药物选择略有不同。

图 1 驱动基因阴性 NSCLC 治疗药物临床应用推荐

非免疫经治患者二线治疗选择

1.

一级推荐 —— 单药化疗、单药免疫治疗：

对于 PS 评分 0-2 分患者，一线非免疫治疗进展后，可给予二线多西他赛或培美曲塞单药化疗；不能耐受化疗或不愿意接受化疗并且 PS 评分 >2 分患者可以考虑使用小分子抗血管生成药物；对于 PS 评分 >2 分的患者，不建议化疗，建议最佳支持治疗。此外，对于一线未使用过免疫治疗的患者，免疫单药如纳武利尤单抗、替雷利珠单抗可作为二线标准治疗。

2.

二级推荐 —— 抗血管生成药物联合化疗：

抗血管生成药物联合化疗在欧洲已经是标准治疗，国内尚无标准，但国内相关研究已证实安罗替尼联合多西他赛、贝伐珠单抗联合多西他赛（非鳞癌）、雷莫西尤单抗联合多西他赛、尼达尼布联合多西他赛二线治疗均有不同程度临床获益。其中考虑到安罗替尼联合多西他赛相关研究纳入患者均为中国人群，故首选作为二级推荐；若患者不能耐受化疗，则选择安罗替尼单药治疗。

图 2 非免疫经治患者二线治疗临床证据和推荐意见

免疫联合化疗经治患者二线治疗选择

针对免疫经治患者的临床研究正在布局，但尚未有治疗方案在国内获批使用。考虑患者一线治疗对免疫治疗的反应及耐受性，后线研究探索时分为剔除、保留、换用 ICIs 等治疗方案：（1）剔除 ICIs：采用抗血管生成药物联合化疗或者化疗；（2）保留原 ICIs：原 ICIs 联合其他（放疗/化疗/抗血管生成药物/双免）；（3）换用 ICIs：更换免疫治疗药物，可同时联合抗血管生成药物等治疗。

1.

一级推荐 —— 单药化疗：

对于 PS 评分 0-2 分患者一线免疫治疗进展后，可选择多西他赛或培美曲塞（非鳞癌）单药化疗（如果一线治疗未使用同一药物）。

2.

二级推荐 —— 抗血管生成药物联合化疗：

对于能耐受化疗的患者，可选择安罗替尼联合多西他赛；若不能耐受化疗，则选择安罗替尼单药治疗；对于 PS 评分 >2 分的患者，建议最佳支持疗法；

此外，也有部分单臂小样本以及回顾性研究证实雷莫西尤单抗联合多西他赛、贝伐珠单抗+紫杉醇（非鳞癌）二线治疗有临床获益，但证据级别较低、暂未列为共识推荐。

图 3 免疫联合化疗经治患者二线治疗临床证据和推荐意见

免疫单药经治患者二线治疗选择

对于 PD-L1 TPS≥50% 的患者，一线治疗可选择免疫单药治疗；进展后的二线常规推荐含铂双药化疗；而三线则可选择多西他赛或培美曲塞（非鳞癌）单药化疗作为一级推荐。此外，抗血管生成药物在驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者中具有重要地位，可作为三线及以上治疗的一级推荐。

图 4 免疫单药经治患者二线治疗临床证据和推荐意见

小结

随着 ICIs 已逐步成为 NSCLC 患者一线标准治疗方案，然而耐药问题无可避免。目前二线治疗需根据患者一线治疗方案进行分层。对于一线接受过 ICI 治疗的患者，二线治疗以化疗和抗血管生成治疗药物为主。对于一线未接受 ICI 治疗的患者，二线治疗可使用化疗或免疫单药治疗。

目前多种新型方案，如抗血管生成治疗联合化疗、免疫联合化疗等方案均在积极探索中并显示出积极数据。临床实践中，应综合考虑患者既往治疗反应情况，各方案疗效和安全性表现，适应证，患者治疗意愿等因素，制定合理二线治疗方案。

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题图来源：站酷海洛Plus

参考文献

[1]中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗中国专家共识 [J]. 中国肺癌杂志, 2024, 27(2): 81-87.

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