肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗和预后的改善一直是医学研究的焦点。特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）中，手术切除虽然是首选的治愈性治疗方法，但患者术后的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）取决于多种因素，如年龄、性别、体能状态和病理分期。此外，各种血清因子如细胞因子和炎症标志物以及血细胞及其比例也被证明是 NSCLC 的重要预后因素。

近年来，肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞，尤其是自然杀伤（NK）细胞和调节性 T （Treg）细胞，已被证实与多种癌症的预后密切相关。应用 NK 特异性标记物 NKp46 的研究表明，肿瘤浸润 NKp46 + 细胞密度较高与胃肠道间质瘤、胃腺癌和食管腺癌的生存期延长相关。而肿瘤浸润性 Treg 的预后作用存在争议，且高度依赖于肿瘤类型。虽然在几种癌症中，Treg 浸润增加被证明与生存期较短有关，但在其他癌症中，报告了相反的结果或对生存没有影响。例如在结直肠癌、头颈部癌和雌激素受体阴性乳腺癌中，发现大量 Treg 与预后良好有关。

最近，匈牙利国家肿瘤研究所的科研团队在 Lung Cancer 期刊发表的一项开创性研究，探讨了肿瘤浸润性 NK和 Treg 细胞密度与肺腺癌患者 5 年 PFS 和 OS 的关联，为肺癌免疫治疗提供了新的生物标志物和治疗策略。

图1：研究发表在 Lung cancer

高 NK 或 Treg 细胞密度与较长 PFS 和 OS 相关

这项研究通过回顾性分析方法，对 2004 至 2008 年间 115 例接受手术治疗的早期肺腺癌患者的肿瘤组织样本进行了深入研究。研究的核心在于探索肿瘤组织中 NK 细胞和 Treg 细胞的密度与患者的 PFS 和 OS 之间的关联。

研究团队首先利用免疫组化技术，通过针对 NKp46 和 FoxP3 的单克隆抗体，对甲醛固定、石蜡包埋的肿瘤样本进行染色，以识别和定量 NK 和 Treg 细胞。在统计分析方面，研究采用了皮尔逊卡方检验来比较分类数据，并通过正态性检验来评估连续数据的分布。根据数据的正态性，分别采用 Student's t-test 或 Mann-Whitney U test 来比较连续数据。

Kaplan-Meier 方法和 Cox 比例风险回归分析则用于评估生存期的组间差异及独立预后变量。通过这些方法，研究团队能够评估 NK 和 Treg 细胞密度与肺腺癌患者的临床病理特征、PFS 和 OS 之间的相关性，并探讨了这些免疫细胞在肺腺癌进展中的作用。

通过上述分析方法，研究团队发现，在肺腺癌患者的肿瘤组织中，NK 细胞和 Treg 细胞主要积聚在肿瘤基质。NK 细胞密度与女性、非吸烟者以及 KRAS 基因野生型状态的患者相关联，这些群体显示出较高的 NK 细胞密度。最重要的一点是，研究结果证实了：高 NK 或 Treg 细胞密度与患者的较长 PFS 和 OS 相关：

▶ Kaplan-Meier 分析显示，具有较高 NK 或 Treg 细胞密度的患者，其 PFS 和 OS 较长。

▶ 高 NK 或 Treg 细胞密度与较长 PFS 和 OS 之间的相关性具有统计学意义，其中 PFS 的P 值分别为 0.0293 和 0.0375，OS 的 P 值分别为 0.0310 和 0.0448。

图2：根据 NK 细胞（A、B）或 Treg 细胞（C、D）密度分类的患者的无进展生存期（A、C、E）和总生存期（B、D、F），或将高 NK /高 Treg（NKhigh / Treghigh）肿瘤患者与其他组别合并后的无进展生存期（E、F）进行比较

除上述结果外，研究还发现 NK 细胞和 Treg 细胞对 PFS 和 OS 的改善具有组合效应，即当两种细胞密度同时较高时，患者的 PFS 和 OS 显著更长。多变量 Cox 回归分析进一步揭示了高 NK 细胞密度和高 Treg 细胞密度，以及它们的组合，是影响肺腺癌患者生存期的独立预后因素：

▶ 多变量 Cox 回归分析模型包括了免疫细胞密度值以及可能影响 OS 或 PFS 的其他参数，如年龄、辅助化疗状态、性别、KRAS 基因突变状态、吸烟状态和病理分期。

▶ 高 NK 细胞密度：在 PFS 的多变量分析中，高 NK 细胞密度显示为一个显著的独立预测因子。这意味着在控制了其他变量后，NK 细胞密度的增加与患者较长的PFS 独立相关。

▶ 高 Treg 细胞密度：对于 OS 的分析，高 Treg 细胞密度同样被识别为一个重要的独立预测因子。这表明在考虑了其他临床病理特征后，Treg 细胞密度的增加与患者较长的 OS 独立相关。

▶ 高 NK/Treg 组合：特别值得注意的是，当 NK 细胞和 Treg 细胞的密度同时较高时（即高 NK/Treg 组合），这种组合在多变量分析中被证明是 PFS 和 OS 的独立预后因素。这表明高密度的 NK 细胞和 Treg 细胞可能在肿瘤免疫微环境中发挥协同作用，共同影响患者的临床结果。

表 1：无进展生存期多变量 Cox 比例风险回归分析

这项研究深入探讨了肺腺癌中肿瘤浸润性 NK 细胞和 Treg 细胞的密度对患者生存期的影响，支持 NK 和 Treg 细胞在肺腺癌免疫反应中的作用，其高密度可能预示着更佳的临床预后。特别是NK 和 Treg 细胞密度的共高状态，可能意味着更长的 PFS 和 OS，指示了它们在肿瘤免疫微环境中的协同作用，也为肿瘤微环境相关疗法提供了破题思路。

总结与讨论

尽管这项研究提供了宝贵的见解，但也存在局限性。首先，这项研究是一项小样本的回顾性研究，这可能影响结果的普适性。此外，研究中使用的免疫标记物可能缺乏特异性。但无论如何，这项研究为肺腺癌的免疫学研究和临床应用提供了新的视角，期待未来通过前瞻性设计和扩大样本量来克服现有研究的局限性，深入探究 NK 和 Treg 细胞在肺腺癌中的作用机制。这将有助于验证它们作为预后生物标志物的潜力，并推动个性化免疫治疗策略的发展，最终改善患者的生存率和生活质量。

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