引言
随着靶向、免疫新型治疗药物的发展，肝细胞癌（HCC）患者的预后不断改善。然而相当部分 HCC 患者具有基础肝病和中度肝功能不全（Child-Pugh B 级），但关键临床研究常常将此类患者排除在外，因此，该类患者依旧存在未满足的临床需求。本文将针对 Child-Pugh B 级 HCC 患者的临床特征、现有数据进行阐述，旨在与大家一同学习交流！
Child-Pugh B 级 HCC 患者特征
Child-Pugh 是最常用的肝功能分级指标，根据腹水、脑病、胆红素、白蛋白和凝血酶原时间/国际标准化比值等严重程度赋予 1~3 分，将患者分为 Child-Pugh A 级（5~6 分，肝功能正常），B 级（7~9 分，中度肝功能损伤）和 C 级（10~15分，严重肝功能损伤）。
全球 BRIDGE 队列研究显示 Child-Pugh B 级患者占 HCC 患者的 23%[1]。一项研究探索了接受一线治疗 HCC 患者的临床特征，显示 Child-Pugh B 级患者年龄显著大于 A 级患者，Child-Pugh B 患者白蛋白水平、凝血酶原活性、甲胎蛋白（AFP）水平和肝储备功能显著更低，血浆总胆红素水平显著更高，具有更高的大血管侵犯和肿瘤/肝脏比 ≥ 50%患者比例[2]。
一项探索 Child-Pugh B 级患者接受索拉非尼治疗的研究因入组缓慢而提前终止。研究入组了 Child-Pugh B 且 7-8 分的患者，显示很多患者快速恶化至终末阶段，入组的 3/5 例患者治疗过程中发生严重不良事件（SAE）[3]。因此，快速进展和更高肝硬化相关 AE 风险可能是此类患者治疗的最大障碍。
Child-Pugh B 级 HCC 患者的治疗推荐
目前晚期 HCC 一线治疗的临床研究中，大多数仅纳入 Child-Pugh A 级患者，如 REFLECT 研究（仑伐替尼），IMbrave150 研究（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），HIMALAYA 研究（度伐利尤单抗 + tremelimumab），CARES-310 研究（卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼）等。仅 ORIENT-32 研究（信迪利单抗 + 贝伐珠单抗生物类似物）纳入 Child-Pugh A 及 Child-Pugh B 且 7 分的患者。
中国临床肿瘤学会（CSCO）将临床研究适度外延，以 Child-Pugh B、7分为界值将患者分层：
Child-Pugh A 或 Child-Pugh B（≤ 7 分）患者的一线治疗 Ⅰ 级推荐方案包括索拉非尼，奥沙利铂为主的系统化疗，仑伐替尼，多纳非尼，阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗，信迪利单抗 + 贝伐珠单抗类似物，度伐利尤单抗 + tremelimumab，阿帕替尼 + 卡瑞利珠单抗。
而对于 Child-Pugh B（＞ 7 分）和 Child-Pugh C 患者，则建议使用阿可拉定，具有肝癌适应证的现代中药制剂，以及最佳支持治疗（BSC）[4]。
美国国家综合癌症网络（NCCN）指南指出，大多数系统治疗方案研究在 Child-Pugh A 级患者中进行，将推荐方案用于 Child-Pugh B 患者多来自于 Child-Pugh A 级患者数据外推和回顾性/真实世界研究。对于肝功能更差的患者应个体化决策，选择在肝功能不全患者中具有安全性证据的替代药物[5]。
Child-Pugh B 级 HCC 患者的治疗证据
多激酶抑制剂（MKI）
GIDEON 研究是一项全球 Ⅳ 期研究，纳入 3202 例真实世界中接受索拉非尼治疗的 HCC 患者。结果显示在 Child-Pugh A 和 B 亚组中，AE 的类型和发生率类似， 3~4 级药物相关 AE 分别是 26%和 22%，导致停药的 AE 发生率分别是 17% vs. 21%，但是 B 级患者药物相关 SAE 发生率略高（9% vs. 14%）。两组患者中位总生存（OS）分别是 13.6 个月和 5.2 个月，提示索拉非尼可安全用于 Child-Pugh B 级患者，并为患者带来获益[6]。
而一项回顾性研究显示 Child-Pugh B 患者接受仑伐替尼治疗的客观缓解率（ORR）为 28.3%，中位无进展生存期（PFS）为 3.7 个月，中位 OS 为 6.5 个月，而接受索拉非尼治疗的患者中位 PFS 和 OS 分别是 0.5 个月和 4.5 个月，支持仑伐替尼用于此类患者[7]。
免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的治疗
CheckMate 040 队列 5 是首个 ICI 治疗 Child-Pugh B 级晚期 HCC 患者的前瞻性研究。队列纳入 49 例初治和经治 Child-Pugh B、7-8 分的患者。结果显示患者接受纳武利尤单抗治疗的中位 OS 长于索拉非尼历史数据（7.6 个月 vs. 2.5~5.4 个月），7 分和 8 分的患者 OS 类似，分别是 7.6 个月和 7.4 个月，并可观察到有意义的肝功能稳定。方案安全性良好，3~4 级治疗相关 AE（TRAE）发生率为 24%。导致停药的 TRAE 发生率为 4%，和 Child-Pugh A 队列相同，证实方案在此类患者中具有活性和良好安全性[8]。
JAMA Oncol 新发表一项汇总 2 项多中心注册研究的回顾性分析，对比了 ICI 和最佳支持治疗（BSC）用于 Child-Pugh B 级患者的结局。ICI组治疗方案包括阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗和纳武利尤单抗。结果显示接受积极治疗的患者 OS 显著延长，两组分别是 7.50 个月 vs. 4.04 个月（HR 0.59，P＜0.001）。多变量分析确定 ICI 治疗和死亡风险降低显著相关（HR 0.55，P＜0.001）。治疗组 3 级以上AE发生率为 10.7%，没有 5 级 AE 发生，提示患者可耐受免疫治疗并可获得显著生存获益[9]。
一项队列研究显示对于 Child-Pugh 7 分患者，接受阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗，仑伐替尼，索拉非尼的中位生存时间（MST）分别是 19.5 个月，9.2 个月和 7.8 个月；对于 Child-Pugh 8/9 分的患者，MST 分别是 8.3 个月，7.2 个月和 4.3 个月。研究提示 Child-Pugh A，Child-Pugh B7 和 Child-Pugh B8/9 患者接受阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗的 PFS 均优于仑伐替尼或索拉非尼，靶免联合方案似乎可改善 Child-Pugh B 患者预后[2]。
但是也有研究得出不同结论。一项真实世界研究纳入 217 例 Child-Pugh B 级不可切除 HCC 患者，30% 接受阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗治疗，70% 接受仑伐替尼治疗。结果显示中位 OS 分别是 8.2 个月 vs. 13.8 个月（HR=1.9），多变量分析显示仑伐替尼和 OS 延长显著相关。而 ECOG 0 分，BCLC B 期或 ALBI 1 级患者接受两个方案的 OS 类似[10]。
因此综合现有证据，Child-Pugh B 级 HCC 患者也可从积极治疗中获益，安全性可耐受。方案选择方面，靶免联合方案似乎具有更优疗效，但是需要做好人群筛选。
小结：
晚期 HCC 患者的治疗不断取得突破。但临床试验通常仅纳入 Child-Pugh A 级患者，治疗对于中度肝功能不全患者的作用还存在争议。
索拉非尼在 Child-Pugh B 级患者中证据较为充分，更多新型方案在 Child-Pugh B 级患者中的研究逐步开展，显示出令人鼓舞的疗效和安全性。但是治疗决策依旧需要个体化分析，并进行不良反应严密监测。开展专门针对 Child-Pugh B 级患者的临床研究十分必要。
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