近日，全球首个三代 EGFR-TKI 奥希替尼联合化疗一线治疗 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症在中国获批，正式开启了 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线联合治疗时代。此次获批主要是基于 FLAURA2 研究的积极结果，其中奥希替尼联合化疗作为一线治疗方案，使患者的中位无进展生存期（mPFS）显著提升了约 9 个月，实现了 mPFS 的超长续航。

在 7 月 6 日召开的「改变的力量：东方肿瘤学术新进展交流大会」上，「丁香园肿瘤时间」有幸邀请到河南省肿瘤医院马智勇教授，深入解读 FLAURA2 研究成果，分享奥希替尼联合化疗方案获批对临床实践的深远影响，并展望肺癌靶向治疗领域的未来探索方向。

强强联合！FLAURA2 研究带来一线治疗新选择

随着医学研究的不断深入，NSCLC 的治疗模式已经从传统的化疗逐渐转向更为精准和个体化的治疗模式。特别是在 EGFR 突变晚期 NSCLC 治疗领域，EGFR-TKI 的不断更新迭代，使患者的生存状况得到了显著改善[1]。

为进一步提升患者获益，FLAURA2 研究在奥希替尼单药治疗的基础上进一步加用化疗进行联合治疗探索，再一次突破现有标准治疗的疗效边界。FLAURA2 研究全球队列中，经研究者评估的结果显示，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合化疗使患者的 mPFS 延长 8.8 个月（25.5 个月 vs 16.7 个月），疾病进展或死亡风险降低 38%（HR=0.62，95%CI 0.49-0.79）[2]；盲态独立评审委员会（BICR）的评估结果与之一致，奥希替尼联合化疗使 mPFS 延长 9.5 个月（29.4 个月 vs 19.9 个月），疾病进展或死亡风险降低 38%（HR=0.62，95%CI 0.48-0.80）[2]。

马智勇教授表示，无论是 BICR 评估还是研究者评估，奥希替尼联合化疗一线治疗均显著延长了中位 PFS 约 9 个月，这无疑是巨大的进步。该联合治疗模式的获批，将为临床治疗带来更多的选择。

此外，在安全性方面，马智勇教授强调，在过去几十年的临床实践中，临床医生在处理化疗相关不良反应方面积累了丰富的经验。三代 EGFR-TKI 单药治疗的安全性相对较好，且不良反应的管理方法日益成熟。因此，即使联合治疗方案可能增加不良反应，但管理和处理上并未显著增加难度。更重要的是，联合治疗带来的显著 PFS 延长，充分证明了其临床应用的价值。

锁定优势人群！一线优选联合方案，助力实现更大临床获益

随着 FLAURA2 研究取得积极结果，我们不禁要问：奥希替尼联合化疗是否应作为所有 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线标准治疗方案呢？FLAURA2 研究亚组分析为这一问题提供了宝贵的洞见。

FLAURA2 研究亚组分析显示，在所有亚组中，奥希替尼联合化疗均展现出一致的 PFS 获益，特别是在临床上较为棘手的 L858R 突变亚组和中枢神经系统（CNS）转移亚组，其获益更为明显。

马智勇教授指出，对于驱动基因阳性的肺癌患者，脑转移的发生是临床治疗的一大难题。然而，FLAURA2 研究的 CNS 转移亚组分析带来了令人鼓舞的结果：奥希替尼联合化疗组的 mPFS 相比奥希替尼单药组提高了约 11 个月（24.9 个月 vs 13.8 个月，HR=0.47，95%CI 0.33-0.66）[2]。在随后公布的 CNS 全分析集结果中，奥希替尼联合化疗组接近 60% 的患者实现了颅内病灶完全缓解（59% vs 43%），且中位 CNS PFS 首次突破 30 个月（30.2 个月 vs 27.6个月，HR=0.58，95%CI 0.33-1.01）[3]。

尽管 L858R 与 19del 突变同属于 EGFR 突变，但临床研究表明，两者对 EGFR-TKI 治疗的反应并不一致。以 FLAURA 研究为例，尽管奥希替尼一线治疗整体获益显著，但 L858R 突变亚组的疗效并不理想[1]。而 FLAURA2 研究为这一难治亚型带来了突破：在 L858R 突变亚组中，奥希替尼联合化疗组相比奥希替尼单药组的 mPFS延长近 11 个月（24.7 个月 vs 13.9 个月，HR=0.63，95%CI 0.44-0.90），进一步显示出对 L858R 突变患者的显著疗效[2]。

「这在过去是难以想象的，是了不起的进步。」马智勇教授评价说。

马智勇教授表示，EGFR 突变晚期 NSCLC 患者一线治疗方案选择不能一概而论。对于年轻、肿瘤负荷较大、PS 评分较好的患者，以及基线存在脑转移、肝转移，突变类型为 L858R 突变，或携带少见突变、共同突变的患者，选择奥希替尼联合化疗作为一线治疗均可能带来更大的 PFS 获益。而对于 PS 评分较差、年龄较大或器官功能不佳的患者，则可能需要考虑单药治疗。总体而言，临床医生应根据患者的个体情况，结合临床研究数据，与患者进行充分沟通，以选择最合适的治疗方案。

行无止境！探索联合治疗新模式，打造肺癌一线更优策略

FLAURA2 研究已经证实了奥希替尼联合化疗一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的显著 PFS 获益，并且在第二次期中分析时，联合治疗组已观察到令人鼓舞的 OS 获益趋势（NR vs 36.7个月；HR=0.75, 95%CI 0.57-0.97）[4]。尽管 OS 数据尚未成熟，但两组之间 PFS 的巨大差异提示，奥希替尼联合化疗一线治疗给患者带来更大获益的潜在可能性。

展望未来，马智勇教授提出，随着该联合治疗模式在临床上的广泛应用，将激发临床医生对其他一线联合治疗方案的深入探索，包括将三代 EGFR-TKI 与抗体药物偶联物（ADC）、局部治疗（如放疗或消融）或抗血管生成药物联合使用等。未来期待随着更多联合治疗模式的不断探索，为患者带来更安全、更有效的临床治疗选择。

专家简介

马智勇 教授

郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院

● 主任医师、硕士生导师

● 河南省肺癌诊疗中心前主任

● 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

● 中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

● CSCO 非小细胞专家委员会常委

● 中国医促会肺癌专委会常委

● 河南省抗癌协会肺癌专业委员会主委

● 国家癌症中心肺癌质控委员会委员

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