通过对许多家族性病例的分析，第一批乳腺癌易感基因（BCSG）BRCA1 于 1994 年被发现，之后 BRCA2 也被发现。后续对数个大型家族性病例的分析并没有发现与 BRCA1/2 同等级别致病风险的 BCSGs，研究者将目光转向其他候选的 DNA 修复基因，并陆续鉴定出 PALB2、ATM、CHEK2、BARD1、RAD51C 和 RAD51D 等致病风险稍低的 BCSGs。与此同时，乳腺癌被认为是某些罕见癌症易感「综合征」的一部分，与 TP53、CDH1、PTEN、STK11 等基因突变有关。

以往胚系基因突变检测仅限于家族性和年轻发病的乳腺癌患者，对其致病风险的评估可能存在偏倚。近期发表于 Annals of Oncology 的一篇 Meta 分析纳入了三项基于人群的病例对照研究，分析并量化了 37 种假定的 BCSGs 与乳腺癌相关性的加权平均数估计值（比值比，OR）和病例与对照人群中的致病突变（PV）频率。

研究方法

研究者对三项基于人群的病例对照研究（BRIDGES 研究、CARRIES 研究、UK Biobank 研究）进行加权荟萃分析，共纳入 101397 名乳腺癌女性患者和 312944 名非乳腺癌女性，是迄今为止针对 BCSG 样本量最大的分析。

研究结果

高外显率（风险）的 BCSGs

Meta 分析的 ORs 以及 PV 在患者和非患者人群的发生频率分别为：

BRCA1：OR = 8.73，95%CI：7.47-10.20，频率分别为 1/101，1/1136；

BRCA2：OR = 5.68，95%CI：6.13-6.30，频率分别为 1/68，1/400；

PALB2：OR = 4.30，95%CI：3.68-5.03，频率分别为 1/187，1/726。

BRCA1、BRCA2 和 PALB2 的合并 PV 发生率在患者和非患者人群中分别为 1/33 和 1/210。

图 1：高外显率的 BCSGs 与乳腺癌相关风险 OR 值的对数尺度图

中等外显率（风险）的 BCSGs

Meta 分析的 ORs 以及 PV 在患者和非患者人群的发生频率分别为：

CHEK2：OR = 2.40，95%CI：2.21-2.62，频率为 1/132，1/287；

ATM：OR = 2.16，95%CI：1.93-2.41，频率为 1/672，1/1621；

RAD51C：OR = 1.53，95%CI：1.15-2.04，频率为 1/913，1/1819；

RAD51D：OR = 1.76，95%CI：1.15-2.41，频率为 1/1079，1/2100；

BARD1：OR = 2.34，95%CI：1.85-2.97，频率为 1/73，1/172；

图 2：中等外显率的 BCSGs 与乳腺癌相关风险 OR 值的对数尺度图

BCSGs 的相关性与乳腺癌亚型有关

BRIDGE 和 CARRIER 研究补充了激素受体状态的信息，进一步分析后可以发现，RAD51C（OR = 3.18，95%CI：1.99-5.09）、RAD51D（OR = 3.21，95%CI：1.83-5.65）和 BARD1（OR = 4.41，95%CI：2.87-6.78）突变在雌激素受体（ER）阴性群体中相关性更加明显；而当人群限定为 TNBC 时，关联性进一步加强（RAD51C：OR = 4.32，95%CI：2.35-7.94；RAD51D：OR = 5.05，95%CI：2.42-10.53；BARD1：OR = 6.26，95%CI：3.57-10.99）。

值得注意的是，BRCA1（OR = 52.23，95%CI：39.90-68.38）和 PALB2（OR = 11.31，95%CI：7.77-16.47）突变同样与 TNBC 的相关性明显更强；而 CHEK2 突变与 ER 阴性和 TNBC 的相关性明显更弱，ATM 突变则是无明显差异。

癌症易感综合征相关基因

在乳腺癌病例中，「综合征型」BCSGs TP53 突变（1844 例）、STK11 突变（11525 例）、CDH1 突变（2668 例）、PTEN 突变（3755 例） 和 NF1 突变（1470 例）的 PV 发生频率非常低，相关性也较弱，OR 范围从 TP53 突变的 3.62（95%CI：1.98-6.61）最低降至 STK11 突变的 1.60（95%CI：0.48-5.30）。

图 3：「综合征型」BCSGs 与乳腺癌相关风险 OR 值的对数尺度图

错配修复基因

在加权荟萃分析中，未发现任何错配修复基因与乳腺癌存在显著关联。

图 4：错配修复基因与乳腺癌相关风险 OR 值的对数尺度图

研究结论

目前，越来越多的乳腺癌患者被建议进行胚系基因检测。该研究的数据将提供用于描述在这一群体进行胚系基因检测的最佳基因集的相关信息，从而以降低治疗成本，增加患者的临床获益。

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