经肝动脉化疗栓塞（TACE）是多结节型中期肝细胞癌（HCC）患者首选的推荐治疗方式。然而，对于合并有微血管侵犯（MVI）多结节型的切除术后复发型的 HCC，单纯 TACE 的疗效难以令人满意，如何通过联合治疗进一步提高疗效是目前 HCC 领域的研究热点。

2024 年 6 月 20 日，我国学者中山大学附属第一医院匡铭教授、李家平教授、彭振维教授团队主导的一项随机Ⅲ期研究全文发表在国际知名期刊 JAMA Oncology，该研究旨在探究索拉非尼联合 TACE（SOR-TACE）vs. 单纯 TACE 治疗接受 R0 切除的 MVI 阳性复发性中期 HCC 患者的生存获益 [1]。

「丁香园肿瘤时间」将研究内容整理如下，旨在与读者一同交流学习！

研究要点：

01  与单纯 TACE 组相比，SOR-TACE 组患者的中位总生存期（OS）显著延长 7.1 个月（22.2 个月 vs.15.1 个月；HR = 0.55；P＜0.001）；

02  SOR-TACE 组的中位无进展生存期（PFS）显著延长 4.4 个月（16.2 个月 vs.11.8 个月；HR = 0.54；P＜0.001）；客观缓解率（ORR）显著提升 22.2%（80.2% vs.58.0%；P = 0.002）。

03  SOR-TACE 方案的整体安全性可控，无非预期不良事件（AEs）及治疗相关死亡事件发生。

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研究背景

肝细胞癌（HCC）是一种常见的恶性肿瘤，在全球癌症相关死亡率位居第三。

根治性肝切除术是早期 HCC 的主要标准治疗手段，但其术后复发风险较高，5 年复发率约为 70%。约 30% 的复发患者被诊断为中期 HCC（定义为局限于肝的多灶性复发性 HCC，而无血管侵犯或肝外播散）。复发性中期 HCC 患者的预后通常不佳。

大多数指南中推荐经肝动脉化疗栓塞（TACE）作为中期 HCC 患者的标准治疗。但是，单纯 TACE 治疗患者的 ORR 仅为 52.5%，其 5 年复发率高于 70%[2]。此外，初始 HCC 切除时发现的 MVI 与 TACE 疗效不佳相关，患者生存显著劣于无 MVI 患者[3]。因此，合并 MVI 的复发性中期 HCC 患者亟待有效的治疗策略改善其预后。

既往，匡铭教授团队开展的一项回顾性研究对比了 SOR-TACE 和单纯 TACE 治疗 MVI 阳性复发性中期 HCC 患者的疗效和安全性。结果显示，SOR-TACE 组和单纯 TACE 组患者的中位 OS 分别是 17.2 个月 vs.12.1 个月，SOR-TACE 治疗具有更佳的疗效[4]。基于该研究结果，匡铭教授团队进一步开展了一项前瞻性研究，旨在验证 SOR-TACE 治疗 MVI 阳性复发中期 HCC 患者的生存获益与安全性。

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研究方法

这是一项 Ⅲ 期、开放标签、多中心、随机对照研究。研究纳入 R0 切除术后首次肿瘤复发、组织学证实首次 HCC 切除具有 MVI、2～3 处病灶至少  1  处  ≥3 cm，或任何大小病灶超过 3 处，肿瘤负荷 ≤50% 且无远处转移和肉眼下血管侵犯，Child-Pugh A 级患者。

SOR-TACE 组中，患者接受索拉非尼 400 mg Bid，口服后 1 天予 TACE 治疗。如果有肿瘤坏死不全或肿瘤再生长可以重复 TACE。主要终点是 OS。次要终点为 PFS，ORR 和 AEs。

图 1. 试验流程图

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研究结果

最终，162 例患者接受随机分配至 SOR-TACE 组（n = 81）或 TACE 组（n = 81）。

结果显示，SOR-TACE 组具有显著生存获益。

两组患者的中位 OS 分别是 22.2 个月 vs. 15.1 个月（HR 0.55，P＜0.001；分层 HR 0.55，P＜0.001）（图 1A）。3 年 OS 率分别是 26.9% vs. 13.6%。两组患者的中位 PFS 分别是 16.2 个月 vs. 11.8 个月（HR 0.54，P＜0.001；分层 HR 0.52，P＜0.001）。2 年 PFS 率分别是 27.2% vs. 11.4%（图 1B）。

图 2. 生存曲线：（A）OS；（B）PFS

SOR-TACE 组患者的缓解率也显著提高。

SOR-TACE 组和 TACE 组的 RECIST v1.1 评估 ORR 分别是 77.8% vs. 53.1%（P = 0.001），mRECIST 评估的 ORR 分别是 80.2% vs. 58.0%（P = 0.002）。

表 1. 缓解数据

关于预后风险因素的森林图分析显示，大多数预设变量定义的亚组人群中，SOR-TACE 与更长的 OS、PFS 相关，这些亚组包括：50 岁以上，甲胎蛋白（AFP）＜ 400 ng/mL，超过 3 处肿瘤病灶，肿瘤直径 ＜ 5 cm 等。

多变量分析显示肿瘤大小和治疗选择（SOR-TACE vs. 单纯 TACE）是 OS 和 PFS 的独立风险因素。

SOR-TACE 方案的整体安全性良好，无超出预期的 AEs 及治疗相关死亡发生。SOR-TACE 组的 AEs 发生率更高，但所有 AEs 均较为可控。两组的栓塞后并发症发生率类似。两组的最常见 3～4 级 AEs 类似，主要为转氨酶升高。索拉非尼相关 3～4 级 AEs 包括手足皮肤反应和高血压。对症处理后或减量后，所有 AEs 均缓解。

表 2. 不良事件汇总

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讨论

研究证实 SOR-TACE 较单纯 TACE 可显著改善 MVI 阳性复发性中期 HCC 患者的生存结局，且在大多数临床亚组中表现一致，这进一步证实 SOR-TACE 较单纯 TACE 的优效性。同时，该联合方案的安全性可控。因此，SOR-TACE 有望成为 MVI 阳性复发性中期 HCC 患者的良好治疗选择。

复发性 HCC 通常较原发 HCC 更具侵袭性，具有更高的肿瘤增殖和血管生成率。

MVI 是复发和不良预后危险因素，与复发性 HCC 更差的肿瘤分化和侵袭性生物学行为相关。此外，TACE 治疗可导致促炎肿瘤微环境，增加血管内皮生长因子（VEGF）信号，可导致肿瘤生长、侵袭和转移。因此，抗血管生成的系统治疗和 TACE 的局部治疗可能存在协同作用，当前探索该联合方案的研究正在不断开展。

2024 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤（ASCO GI）研讨会公布的 EMERALD-1 研究显示，在无肝外转移的不可切除 HCC 患者中，与单纯 TACE 相比，度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE 可显著改善中位 PFS（15.0 个月 vs 8.2 个月，HR = 0.77）。而度伐利尤单抗+TACE 和单纯 TACE 相比并无显著获益 [5]，提示抗血管生成治疗在 HCC 治疗中的重要作用。

值得注意的是，本文研究和 EMERALD-1 研究的入组人群存在显著差异。当前研究的主要研究人群为 MVI 阳性复发中期 HCC 患者，而 EMERALD-1 研究的主要研究人群为初治不可切除 HCC 患者，对 MVI 状态未做限定。

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研究结论

研究显示，与单纯 TACE 相比，SOR-TACE 治疗 R0 切除后 MVI 阳性复发性中期 HCC 患者的 OS，PFS 和 ORR 均有显著改善，安全性可控。因此，SOR-TACE 有望成为此类患者的潜在治疗方案。

研究者说

目前，对于外科根治性切除术后的复发性 HCC 治疗，缺乏系统的指南建议，通常参考原发初治的处理方法。然而，由于 HCC 复发后具有高度异质性，尤其是多结节型且合并 MVI 的患者，预后往往较差，常规 TACE 难以取得令人满意的效果。

五年前，我们团队开始关注索拉非尼联合 TACE（SOR-TACE）治疗这类患者，并通过回顾性分析数据发现，联合治疗确实能为患者带来生存获益，相关成果已在《Radiology》上发表。这一联合方案通过抗血管生成和局部治疗的协同作用，提高了肿瘤的客观缓解率。在此基础上，我们展开了国内多中心前瞻性临床研究，进一步验证了 SOR-TACE 在合并 MVI 多结节型复发性 HCC 应用的科学合理性和临床实用性，为这一难治性患者群体提供了新的治疗希望。

MVI 属于血管侵犯的一种类型，是导致肝癌复发转移的主要因素之一。即使前期完全切除，由于其特殊性，合并 MVI 的肝癌复发后的治疗也不同于未合并 MVI 的肝癌。除了标准的 TACE 治疗，系统治疗的应用也一直在探索。

虽然我们的研究显示，索拉非尼联合 TACE 显示出了很好的疗效，但随着 HCC 系统抗肿瘤治疗的迅猛发展，如何通过更多创新的联合治疗策略来进一步改善这类患者的预后，是当前仍然面临的挑战。在这一方面，TACE 联合靶向及免疫检查点抑制剂显示出了巨大的潜力，EMERALD-1 研究的成功也提示了该治疗策略的重要意义，但在 MVI 阳性的复发性肝癌中还需进一步明确该策略的疗效，这也是我们正在开展的工作之一。

我们将继续努力，探索更为有效的治疗新策略，推动 HCC 治疗领域的不断进步，为 HCC 患者带来更多的生存希望和更高的生活质量。

专家简介

匡铭 教授

中山大学附属第一医院

中山大学医学部副主任、中山医学院院长

中山大学附属第一医院副院长、肝胆胰外科中心学科带头人

外科智能器械教育部工程研究中心主任

国家自然科学基金杰出青年基金获得者

国家“百千万”人才工程有突出贡献中青年专家

国家癌症中心肝癌质控委员会副主委

中国抗癌协会肝癌专业委员会副主委

中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会肿瘤外科分会主委

中国医师协会外科医师分会常委

广东省卫健委普通外科（肝胆胰）专业质控中心主任

广东省医学会肝癌分会主任委员

广东省医师协会外科学分会副主任委员

亚太微创肿瘤介入学院（APAIO）荣誉院士

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