近年来，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerse，PARP）抑制剂在多种肿瘤特别是卵巢癌中取得了重大突破，目前已成为乳腺癌易感基因（BRCA）突变卵巢癌患者的一线维持治疗[1]。那么，针对 BRCA 突变肿瘤的药物为什么叫 PARP 抑制剂？和同源重组修复缺陷（HRD）有什么关系？铂敏感患者又为什么推荐 PARP 抑制剂治疗？今天我们就来厘清它们之间的关系。

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PARP 抑制剂的作用机制：合成致死

PARP 抑制剂是一类主要通过靶向抑制 PARP1/2 蛋白，从而引起具有 BRCA1/2 突变或 HRD 阳性的肿瘤细胞发生「合成致死」现象，最终发挥抗肿瘤作用的药物。

通常细胞内 DNA 损伤主要通过两种方式进行修复：单链修复和双链修复。其中 PARP1/2 主要参与 DNA 单链修复，BRCA1/2 介导的同源重组修复主要参与 DNA 双链修复。BRCA1/2 基因突变可抑制 DNA 损伤后正常修复能力，引起同源重组修复缺陷（HRD），使双链断裂的 DNA 不能被修复，而此时 DNA 单链修复功能正常，细胞尚可正常存活。当使用 PARP 抑制剂阻断 PARP 介导的 DNA 单链修复功能时，DNA 的单链修复和双链修复均被抑制，就会形成「合成致死」效应，导致肿瘤细胞死亡[2]。

实际上，PARP 是一种 DNA 修复酶，在 DNA 损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。PARP 抑制剂对 PARP 的作用机制包括两个方面：①在 PARP 活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；②结合到 PARP1 和/或 PARP2 的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象异构，稳定 DNA-PARP 的可逆解离，使 PARP 保持对 DNA 的结合，这一过程被称为 DNA-PARP 复合物的「捕获」，会导致 DNA-PARP 复合物长期存在，抑制 DNA 后续单链修复过程[1]。

图 1：PARP 抑制剂「合成致死」机制（图源：参考文献 2）

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铂敏感与 PARP 抑制剂

越来越多的研究表明，PARP 抑制剂的作用不仅限于 BRCA1/2 突变或 HRD 阳性的卵巢癌患者，铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益，其机制可能与 PARP 抑制剂的捕获作用有关。

铂类药物进入细胞后主要通过链间或链内交联与 DNA 形成铂-DNA 加合物，导致 DNA 双链解螺旋受阻、DNA 复制错误，最终导致肿瘤细胞凋亡的发生而发挥抗肿瘤作用；同样，基于「合成致死」效应，铂敏感的卵巢癌患者在使用 PARP 抑制剂时，DNA 的单链修复和双链修复均会被抑制，进而诱导肿瘤细胞死亡、增加抗肿瘤作用。

因此，目前多种 PARP 抑制剂已被获批用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

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应用 PARP 抑制剂的生物标志物：BRCA 突变或 HRD 阳性

BRCA1/2 基因突变或 HRD 是目前常用的 PARP 抑制剂应用生物标志物。

BRCA1/2 基因检测：BRCA1/2 基因突变是首选的 PARP 抑制剂敏感生物标志物，常规推荐卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行 BRCA1/2 基因检测。BRCA 基因突变包括胚系 BRCA（gBRCA）突变和体细胞 BRCA（sBRCA）突变，以及从肿瘤组织检测的组织细胞 BRCA（tBRCA）突变。目前国内外多采用二代测序（NGS）检测[3]，突变类型包括点突变、小片段插入/缺失等。

同源重组修复缺陷（HRD）检测：尽管 BRCA1/2 基因突变是导致 HRD 最常见的原因，但 BRCA1/2 基因突变并不是唯一导致 HRD 的原因。除 BRCA1/2 基因突变外，其他同源重组修复（HRR）基因，如 RAD51、ATM、PALB2、MRE11 等损伤或缺失也会导致 HRD。因此，即使 BRCA1/2 阴性，也不代表一定不存在 HRD。目前 HRD 作为 PARP 抑制剂敏感的生物标志物也已应用于临床。HRD 检测可以使 PARP 抑制剂敏感人群从约占 25% 的 BRCA 突变人群扩大到约占 50% 的 HRD 阳性人群。

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PARP 抑制剂有哪些？

目前国内已有多款 PARP 抑制剂广泛应用于临床，在多种癌症中取得了显著疗效。

表 1：PARP 抑制剂在国内获批的适应证[4]（表源：自己做的）

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PARP 抑制剂的治疗原则

一线维持治疗：

初始化疗后达到临床完全缓解或部分缓解者给予后续维持治疗可以延缓肿瘤复发、改善生存预后。目前一线维持治疗主要适用于 Ⅲ～Ⅳ 期卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者，对于 Ⅰ 期患者不予推荐；II 期患者可根据患者具体情况个体化应用[1]。

复发后的维持治疗：

卵巢癌复发分为铂敏感复发（化疗结束 ≥6 个月）和铂耐药复发（化疗结束＜6 个月）。铂敏感复发的治疗原则是继续使用以铂类为基础的联合化疗，耐药者则选用非铂类化疗药物治疗。复发患者经治疗缓解后给予 PARP 抑制剂维持治疗已被公认为铂敏感复发后维持治疗的标准治疗，推荐奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利维持治疗。

今年 ASCO 年会上公布了奥拉帕利单药维持治疗铂敏感复发卵巢癌（PSROC）L-MOCA 研究总生存期（OS）更新数据：中位随访时间 40 个月时，整体人群（N = 224）的中位 OS 为 54.4 个月（95%CI 43.8-NE）；42 个月的 OS 率为 59.7%（95%CI：52.6%-66.1%）。的中位 OS 为 54.4 个月（95%CI：43.8-NE）；42 个月的 OS 率为 59.7%（95%CI：52.6%-66.1%）。对于既往接受过二线治疗的患者，BRCA 突变型（BRCAm）亚组的中位 OS 尚未达到（95%CI：55.2–NE），在 BRCA 野生型（BRCAwt）亚组中则为 45.2 个月（95%CI：33.5–NE）。在既往治疗线数 ＞2 的患者中，BRCAm 和 BRCAwt 亚组的中位 OS 分别为 53.6 个月（95%CI：29.3-NE）和 38.0 个月（95%CI：24.2-NE）。L-MOCA 研究证实，奥拉帕利单药维持治疗亚洲人群，无论 BRCA 突变或 HRD 状态，均可带来显著的 OS 获益，且安全性可控[5]。

基于获益程度，对 BRCA 突变患者为 1 类推荐，对 BRCA 野生型/HRD 阳性患者和 BRCA 野生型/HRD 阴性患者为 2A 类推荐；对既往应用 PARP 抑制剂维持治疗 6 个月以上者，推荐可以再次应用奥拉帕利维持治疗（2B 类）；先后应用不同的 PARP 抑制剂是否更加获益需要进一步临床研究验证。

复发后的后线治疗：

后线治疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效药物比较缺乏，而 PARP 抑制剂相对于细胞毒性化疗药物毒性较小，用于后线治疗具有一定的优势。对于铂敏感复发卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，经二线及以上化疗伴有 BRCA 突变者可用奥拉帕利单药治疗（2A 类）、氟唑帕利、帕米帕利单药治疗（2B 类）；经三线及以上化疗 HRD 阳性的铂敏感复发患者可用尼拉帕利单药治疗（2B 类），铂敏感复发后可用尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗（2B 类）。对于铂耐药患者，推荐奥拉帕利单药治疗经三线及以上化疗的 BRCA 突变患者（2B 类）；推荐尼拉帕利用于三线以上 BRCA 突变患者（2B 类）；推荐尼拉帕利联合安罗替尼（2B 类）、尼拉帕利联合帕博利珠单抗（3 类）治疗铂耐药复发性患者；推荐帕米帕利治疗二线及以上 gBRCA 突变患者（2B 类）。

小结

PARP 抑制剂是首个利用「合成致死」原理在临床取得成功的抗肿瘤药物，目前已广泛应用于临床，国内外各大指南共识均推荐使用前进行 BRCA1/2 基因突变和 HRD 检测。尽管 HRD 检测将 PARP 抑制剂敏感人群从约 25% 的 BRCA 突变人群扩大到约 50% 的 HRD 阳性人群，但仍有很多患者无法使用 PARP 抑制剂治疗。未来如何扩大筛选适用人群以及探索基于 PARP 抑制剂的联合治疗方案均值得进一步研究。

参考文献

[1] 孔北华, 刘继红, 黄鹤, 等. 卵巢癌 PARP 抑制剂临床应用指南 (2022 版) [J]. 现代妇产科进展, 2022, 31(08): 561-572.

[2] Myers SH, Ortega JA, Cavalli A. Synthetic Lethality through the Lens of Medicinal Chemistry. J Med Chem. 2020 Dec 10;63(23):14151-14183.

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