肺癌是免疫治疗应用最广泛的恶性肿瘤之一，特别是在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中，免疫治疗目前已成为一线治疗，使得晚期 NSCLC 患者的 5 年总生存率达到 20%，PD-L1 高表达者甚至达 40%。然而，对于一线免疫治疗耐药后的评估及治疗方案目前尚缺乏一致性的指南或共识。

2024 年 2 月，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会组织肿瘤内科、呼吸内科、胸外科、放疗科、影像科等多学科专家，经深入讨论后形成了国内首部《驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗耐药评估及治疗策略中国专家共识（2024 版）》[1]，对免疫治疗耐药后的评估及治疗方案形成了统一共识。现整理共识精华内容如下，以飨读者。

·如何定义免疫耐药？·

同化疗、靶向治疗一样，免疫耐药也分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药通常指对初始免疫治疗（至少 2 个周期或 6 周）缺乏应答（疗效评估为进展或稳定），6 个月内即出现疾病进展（PD）；而对于一线免疫治疗获得缓解的患者，继发性耐药的药物暴露时间推荐设为至少 2 个周期或 6 周，且无缓解持续时间要求；若患者疗效评估为疾病稳定（SD），则继发性耐药的药物暴露时间及 SD 持续时间推荐设为 ≥ 6 个月。

表 1 免疫耐药的定义与分类

·免疫耐药的机制有哪些？·

免疫治疗耐药的机制非常复杂，涉及肿瘤自身和肿瘤外的多方面因素，主要包括肿瘤内源性机制、肿瘤外源性机制和宿主相关机制。

■ 内源性机制：主要指具有免疫调节功能的基因出现原发或获得性突变，如 JAK1/2 突变、PTEN 缺失介导的 PI3K 激活，MAPK 通路异常可通过调节干扰素反应和抗原递呈途径导致新抗原的表达、识别减少以及 T 细胞活化抑制；β-catenin、TP53、LKB1、MYC 扩增可能会产生免疫抑制性肿瘤微环境。此外，EGFR 突变可通过上调 PD-L1 表达导致免疫抑制性肿瘤微环境及抑制抗原呈递导致原发性免疫耐药；

■ 外源性机制：外源性因素主要与肿瘤微环境中免疫细胞、基质细胞、内皮细胞和其他非细胞成分组成的高度复杂和动态的局部环境有关，如缺氧诱导的 VEGF 即会诱导髓系来源抑制细胞的动员和在肿瘤部位的浸润；

■ 宿主相关机制：吸烟史、性别、肥胖、肠道菌群均与 NSCLC 患者免疫治疗疗效相关。

·免疫治疗疗效评估标准·

由于免疫反应机制的复杂性，导致其应答不同于化疗和靶向治疗。相当一部分患者会呈现多种非典型应答反应，如假性进展、超进展等。由于传统的 RECIST 1.1 标准不足以准确评估免疫治疗的假性进展和真进展，因此，目前已衍生出多个免疫治疗疗效评估标准，包括免疫相关反应标准（irRC）、免疫治疗相关 RECIST 标准（irRECIST）、实体瘤免疫治疗修订疗效评估标准（imRECIST）和免疫 RECIST 标准（iRECIST）。其中，irRECIST 或 iRECIST 较 RECIST1.1 及 irRC 具有更高的准确性，其中又以 iRECIST 最为广泛接受，可作为免疫治疗疗效评估标准以及临床决策的参考。

iRECIST 标准主要基于 RECIST1.1 标准，但是针对假性进展引入了免疫未确认进展（iUPD）和免疫确认进展（iCPD）两个概念。免疫治疗首次评价进展的患者通常定义为 iUPD，若患者未出现快速进展、临床症状或实验室检查指标快速恶化及患者功能状态评分下降，可考虑继续免疫治疗；在 4～8 周后再次进行评估和确认，若下次评价仍为 PD 的患者则定义为 iCPD；如果患者出现 iCR，iPR 或 iSD，在后续治疗过程中出现 PD 时，仍要定义为 iUPD，并继续等待下次评估。这种调整增加了免疫治疗非典型应答模式的识别，能够有效避免假性进展导致的免疫治疗早期终止。

表 2 RECIST 1.1 与 iRECIST 的区别[2]

·免疫治疗寡进展的治疗策略·

关于寡进展的定义目前仍存在争议，主要是对进展病灶数量无统一标准，通常指 ≤ 3 个进展病灶。但是，随着放疗、介入等局部治疗手段的进步，进展病灶数量往往并不是局部治疗的限制因素。因此，推荐将寡进展定义为进展病灶数目有限且能通过手术、放疗或介入等局部治疗手段达到局部控制。

多项研究表明，对于寡进展患者，积极的局部治疗可显著降低死亡风险。因此，若寡进展患者一般状态良好，建议继续免疫治疗同时联合局部治疗；若患者一般状态快速恶化，则建议调整全身治疗方案。需要注意的是，寡进展的治疗目标之一是根除所有已知的活性病灶，目前有多种方法可选，包括手术、放疗或消融治疗等。

手术

手术是切除局部病灶最有效的治疗手段之一。对于晚期 NSCLC 患者一线经免疫治疗或免疫联合化疗出现寡进展后，NCCN 指南指出对于原发病灶或转移灶的手术切除可作为局部治疗的选择。对于无法手术的寡进展患者，放疗和消融治疗是目前最常用的局部治疗手段。

放疗

放疗不仅对局部病灶具有良好的控制效果，而且可诱导免疫反应，更有利于免疫检查点抑制剂更有效地消除肿瘤。多项研究证实免疫治疗后寡进展患者应用局部放疗联合免疫治疗可显著提高客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

然而，放疗与免疫治疗联合时，目前仍然缺乏统一的最佳放疗模式。一方面，部分研究显示高剂量放疗如立体定向放疗（SBRT）更有助于「远隔免疫效应」的产生，免疫联合 SBRT 与联合传统放疗相比表现出更高的 ORR 和 PFS；另一方面，也有研究显示低分割（8 Gy × 3）方案在诱导免疫渗透和非局域效应方面比单一的消融剂量（20 Gy）更有效。因此目前联合免疫时最佳放疗方式尚缺乏明确结论，但联合放疗的安全性是相对可控的。

消融治疗

消融治疗作为一种局部治疗手段，主要是在 CT、MRI 等影像设备的引导下，将消融针置于局部病灶内部，通过物理或化学的方法将肿瘤组织清除或破坏。目前可用于肺部肿瘤的消融技术主要包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融、激光消融等。

有研究显示热消融治疗可导致肿瘤细胞的缺血和坏死，从而刺激肿瘤相关抗原从癌细胞释放到血液中，也有研究发现 RFA 和抗 PD-1 疗法协同增强了 T 细胞介导的抗肿瘤免疫，并且热消融可以调节免疫微环境、增加抗原呈递、降低细胞毒性 T 淋巴细胞抑制从而有助于激活抗肿瘤免疫反应。

·免疫治疗广泛进展的治疗策略·

对于广泛进展的患者，如一线接受免疫单药治疗，建议行含铂方案化疗，如一线接受免疫联合化疗，建议行多西他赛单药化疗，同时可以考虑联合抗血管生成治疗。

化疗

对于驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者一线经免疫治疗或免疫联合化疗出现全身广泛进展后，二线化疗是目前 NCCN 指南和 CSCO 指南均推荐的标准治疗方案，常用的化疗方案包括含铂双药化疗、多西他赛单药化疗，其他化疗方案包括紫杉醇单药、紫杉醇联合吉西他滨、长春瑞滨或培美曲塞等。

抗血管生成治疗联合化疗

抗血管生成药物如贝伐珠单抗、安罗替尼等在晚期 NSCLC 尤其是肺腺癌患者的治疗中具有非常重要的地位，并且基础研究显示肿瘤微环境中的异常血管生成与免疫耐药相关，通过抗血管生成治疗除了可以抑制肿瘤生长外，还可以促进肿瘤血管正常化从而增加肿瘤微环境中免疫效应细胞浸润。

目前常用的抗血管生成药物联合化疗方案包括安罗替尼联合多西他赛、雷莫西尤单抗联合多西他赛、尼达尼布联合多西他赛、贝伐珠单抗联合紫杉醇等。

免疫再挑战联合治疗

免疫再挑战是指既往使用免疫治疗并因任何原因如 PD、免疫相关不良反应或临床试验完成既定疗程等终止治疗后重新接受免疫治疗的用药模式。其中因临床决定（如完成既定疗程）而中止首次免疫治疗的晚期 NSCLC 患者再挑战时仍能给患者带来疾病缓解以及 PFS 和 OS 的获益。

但是对于一线免疫治疗继发性耐药患者，目前关于免疫再挑战的临床研究证据不足，优先推荐行化疗、靶向治疗或放疗等穿插治疗后再行考虑免疫再挑战。目前初步证实有效的免疫再挑战联合治疗模式包括免疫再挑战联合化疗（如帕博利珠单抗联合吉西他滨/多西他赛/培美曲塞）、免疫再挑战联合抗血管生成治疗（如帕博利珠单抗联合雷莫西尤单抗、纳武利尤单抗联合尼达尼布）。

免疫耐药后新型治疗方案的探索

目前针对 NSCLC 患者免疫耐药还有许多新的方案正在进行临床研究，包括不同免疫检查点抑制剂的联合、抗体偶联药物（ADC）、肿瘤疫苗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、微生物移植疗法等。其中部分新型药物已显示出一定疗效并已进入Ⅲ期临床研究阶段，有望为克服免疫耐药带来新的选择。

综上所述，目前针对免疫治疗耐药后的晚期 NSCLC 患者，二线治疗多建议化疗联合或不联合抗血管生成治疗，但对于三线及后线治疗仍缺乏有效方案。未来仍有很多问题需要进一步探讨，包括超进展的评估标准、二线最佳治疗方案的选择、不同免疫药物之间的切换等等。

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