本研究提供了一种方法来解决肿瘤细胞在TT耐药的早期阶段动态可塑性的分子复杂性，跨越不同的致癌成瘾模型。

靶向治疗(TT)已经彻底改变了非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗管理，这些患者的致癌驱动基因如表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、rs原癌基因1 (ROS1)、人表皮生长因子受体2 (HER2)、v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1 (BRAF)、MET原癌基因(MET)、或最近的Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)。

然而，尽管有这些进步，TTs很少能治愈非小细胞肺癌，几乎所有患者都在相对较短的时间内产生耐药性。虽然已经进行了广泛的研究来阐明耐药性的机制，但在复发肿瘤中发现的大量遗传和非遗传分子事件强烈限制了患者复发时的治疗选择。

尽管成功靶向了一些已确定的耐药机制，但其他耐药机制的出现系统性地破坏了该策略的有效性。这促使科学界深入研究这些耐药性的起源，最初解决的关键问题是，耐药克隆在治疗前是否已经存在于肿瘤内，还是它们在对药物的反应中重新出现。尽管这两种机制可能在肿瘤内共存，但随着所谓的耐药持久性(DTP)或耐药细胞(DTC)群体的出现，以及由此发现的大量研究，强烈表明通过肿瘤细胞的表型可塑性进行的药物适应可能在遗传和非遗传耐药机制的发展中发挥重要作用。

dtc被定义为在高药物暴露后通过随机选择出现的缓慢至非增殖细胞的表型异质性群体，没有已知的耐药机制的证据。研究显示，dtc基因具有表观遗传、代谢改变以及转录和翻译重编程的功能。鉴于这些观察结果，已经提出了各种策略来根除dtc，特别关注那些由EGFR-TKIs治疗的egfr突变型NSCLC引起的dtc。

这些方法包括EGFR-TKIs与表观遗传调节剂，铁凋亡诱导剂，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，极光激酶A (AURKA)39和极光激酶B (AURKB)40抑制剂或AXL抑制剂等的组合。尽管在临床前模型中有很好的结果，但这些组合目前都没有被批准用于临床使用，这可能是由于对耐药状态的分子机制了解不完全。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49360-4

近日，来自法国图卢兹癌症研究中心的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“Farnesyltransferase inhibition overcomes oncogene-addicted non-small cell lung cancer adaptive resistance to targeted therapies”的文章，该研究表明法尼基转移酶抑制克服了癌基因成瘾的非小细胞肺癌对靶向治疗的适应性抵抗，为评估靶向治疗作为有效预防肿瘤复发并最终延长癌基因成瘾NSCLC患者治疗反应的方法铺平了道路。

药物耐受性已成为驱动对靶向肿瘤细胞(T - T)产生耐药性的主要非遗传适应过程之一，在非小细胞肺癌(NSCLC)中具有重要意义。然而，控制这种适应性反应的分子事件的动力学和序列仍然知之甚少。

药物耐受性是一个涉及多步骤表型重编程的动态状态

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49360-4

在本研究中，研究者将细胞周期动力学的实时监测和单细胞RNA测序结合在一个广泛的致癌成瘾组中，如EGFR-， ALK-， BRAF-和KRASmutant NSCLC，用相应的TT治疗。研究者确定了一种共同的药物适应途径，它总是涉及肺泡1型(AT1)分化和rho相关蛋白激酶(ROCK)介导的细胞骨架重塑，研究者还分离并表征了一个罕见的早期逃逸细胞群，它代表了在治疗的第一个小时内从at1样细胞群中出现的最早的耐药启动细胞。

表型药物筛选鉴定法尼基转移酶抑制剂(FTI)，如替法尼尼，是防止体外和体内几种致癌成瘾模型中TT复发的最有效药物，这一点通过法尼基转移酶的遗传耗尽得到证实。这些发现为TT和FTI联合治疗的发展铺平了道路，以有效预防癌基因成瘾的NSCLC患者的肿瘤复发。

法尼基转移酶抑制剂可防止体内靶向治疗复发

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49360-4

综上所述，本研究提供了一种方法来解决肿瘤细胞在TT耐药的早期阶段动态可塑性的分子复杂性，跨越不同的致癌成瘾模型。研究发现at1样分化是NSCLC对TT适应性反应中最早的事件之一，它始终与法酰化蛋白表达的解除相关，这些发现为评估TT和FTI联合治疗作为有效预防肿瘤复发并最终延长癌基因成瘾NSCLC患者治疗反应的方法铺平了道路。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Sarah Figarol et al. Farnesyltransferase inhibition overcomes oncogene-addicted non-small cell lung cancer adaptive resistance to targeted therapies. Nat Commun. 2024 Jun 27;15(1):5345. doi: 10.1038/s41467-024-49360-4.

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