不可切除III期EGFR阳性NSCLC，CRT后药物治疗何去何从？

靶向治疗之于驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，可谓是诊疗领域的重大变革。对于EGFR阳性这类在亚裔人群中十分高发的突变类型，奥希替尼凭借其优秀的疗效与安全性数据，从晚期治疗AURA研究、FLAURA研究，一路跻身辅助治疗领域的ADAURA研究为患者带来了巨大的生存获益，而III期不可切除的NSCLC的巩固治疗，EGFR靶向治疗仍未能触及。

就在2024美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，LAURA研究数据公布。LAURA研究探索了奥希替尼用于不可切除III期EGFR突变阳性NSCLC患者，放化疗(CRT)后巩固治疗的疗效与安全性，真正使EGFR突变靶向治疗实现了NSCLC“全覆盖”。值此契机，医学界诚邀同济大学附属上海市肺科医院倪健教授，围绕“LAURA研究与EGFR阳性NSCLC靶向巩固治疗”相关话题发表专业见解。

「困境」不可切除、III期、EGFR阳性——CRT后免疫治疗难获益

临床上，大约1/3的NSCLC患者在初次诊断时已进展为Ⅲ期，即原发肿瘤为T4期或累及重要的纵隔器官或累及N2、N3淋巴结。Ⅲ期NSCLC是一个异质性很大的分期，其中N2、N3分期又进一步增加了其分期的复杂程度[1]。因此，Ⅲ期NSCLC的治疗充满了挑战，其最佳治疗策略目前也尚无定论。全新治疗药物和治疗手段的出现，也在不断改写Ⅲ期NSCLC的诊疗格局。

在谈及Ⅲ期NSCLC临床诊疗现状时，倪健教授表示，不可切除III期NSCLC患者，根据临床分期不同期，其生存状况存在巨大差异。其中，IIIA期-IIIC期NSCLC患者，其中位总生存（OS）时间从36个月快速下降至24个月[2]，而其5年OS率，也从36%迅速下降至13%[3]。由于III期NSCLC患者尚未发生远处转移，对于上述患者的治疗目标明确，即实现“治愈”。在治疗方案的选择上，要根据患者情况综合考虑“局部治疗”和“全身治疗”。对于可切除的III期NSCLC患者，倪健教授强调，手术对于患者的价值不言而喻，是重要的局部治疗手段。而对于不可切除的III期患者，放疗就成为了重要的局部治疗选择。

近年来，免疫治疗在不可切除III期NSCLC患者中的应用也取得了显著进展。相关研究显示，度伐利尤单抗[2]在同步放化疗后的巩固治疗中显著延长了PFS和OS，并获得指南推荐[4]，成为目前上述患者的“标准”治疗选择。但一直以来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在“驱动基因阳性”尤其是EGFR突变患者中的疗效却存在争议。既往有研究显示，EGFR阳性NSCLC患者，无法从ICIs治疗中有效获益[5]。因此，对于这部分患者临床亟待有效的治疗药物选择。

「破局」LAURA研究携奥希替尼，成功实现CRT后靶向治疗显著获益

2024 ASCO年会上LAURA研究数据公布，为临床EGFR阳性不可切除III期NSCLC患者，放化疗后的巩固治疗带来了靶向药物“新选择”。倪健教授为我们详细阐释了，临床研究中值得关注的结果。

LAURA研究[6]是全球首个在EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）III期不可切除NSCLC患者CRT后，使用奥希替尼巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、III期临床研究。研究纳入超过15个国家（包括北美、欧洲、南美和亚洲）、超过145家中心的216例在含铂类cCRT或sCRT后，未出现疾病进展的不可切除III期EGFR突变阳性NSCLC患者。入组后按照2:1比例，随机分为奥希替尼组或安慰剂组。

图1.2024 ASCO LAURA研究患者治疗数据

PFS获益方面：经BICR评估，奥希替尼治疗组患者mPFS达到39.1个月，安慰剂组mPFS仅为5.6个月，降低了84%的疾病进展风险。而经研究者评估也得到相似的优秀结果，奥希替尼治疗组患者mPFS达到38.9个月，显著优于安慰剂组的为7.3个月，降低了患者81%的疾病进展风险，奥希替尼巩固治疗患者mPFS获益显著。

图2.2024 ASCO LAURA研究患者治疗数据（左：BICR评估；右：研究者评估）

值得注意的是，经BICR评估亚组分析数据显示，在所有预设亚组中患者均能够从奥希替尼巩固治疗中显著获益。其中，亚裔人群尤其是中国患者人群，获益则更为显著。

客观缓解率（ORR）：奥希替尼组ORR为57%，安慰剂组ORR仅为33%；

疾病控制率（DCR）：奥希替尼组DCR为89%，安慰剂组DCR为79%；

中位缓解持续时间（DoR）：奥希替尼组患者DoR达36.9个月，安慰剂组DoR仅为6.5个月；

奥希替尼巩固治疗相较于安慰剂，在肿瘤缩瘤、疾病控制及疗效持续时间方面均具有显著优势。

图3.2024 ASCO LAURA研究ORR、DCR、DoR数据

新病灶出现部位相关数据，同样值得大家关注：奥希替尼治疗的143名患者中，仅22名患者出现新发肿瘤病灶。其中，脑部（8例）和肺部（6例）较为常见。安慰剂治疗组的73名患者中，高达68名出现新发肿瘤病灶。其中，29例出现在脑部，29例出现在肺部，肝脏和淋巴结各有7例。上述结果表明，奥希替尼巩固治疗相较于安慰剂，显著延缓了患者出现新发肿瘤病灶的概率。

图4.2024 ASCO LAURA研究OS获益中期分析数据

倪健教授表示，LAURA研究展现出奥希替尼优秀的近期疗效。在安全性方面，奥希替尼具有可控的安全性，常见不良事件为腹泻和皮疹，未观察到预期外的不良事件发生。

「革新」依托循证，科学制定个性化治疗策略

LAURA研究的成功，无疑为临床EGFR阳性不可切除III期NSCLC患者，CRT后的治疗方案选择提供了重要的循证依据。而伴随着LAURA研究、PACIFIC研究的成功在精准诊疗时代，未来III期NSCLC患者应当如何制定规范化、个性化的诊疗策略？对此，倪健教授发表了自己的看法。

她表示，首先精准治疗的前提毋庸置疑是精准检测。因此，基因检测一定是临床NSCLC患者治疗方案确定前，必须获得的重要信息，也是治疗方案确定的重要依据。其次，伴随着诊疗技术的不断发展，目前对于不可切除与潜在可切除之间的“界限”也存在争议。因此，她建议对每一位III期NSCLC患者都进行深入的多学科诊疗（MDT）讨论，结合包括肿瘤科、胸外科、放疗科、病理科、影像科等多科室医生的诊疗建议，有助于制定更为合理的治疗方案。

倪健教授最后谈到，此前对不可切除III期NSCLC患者，使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的PACIFIC研究取得成功，确立了同步放化疗（cCRT）后无禁忌症人群接续免疫巩固治疗的“PACIFIC模式”。而此次LAURA研究取得成功，则是解决了EGFR阳性NSCLC患者无法有效从ICIs治疗中获益的治疗困境。LAURA研究携奥希替尼，为EGFR阳性的不可切除III期NSCLC患者的巩固治疗提供了“新选择”。倪健教授表示，我们要关注LAURA研究优秀的PFS数据，也需要注意靶向巩固治疗相关的不良事件和长期生存数据。未来，在期待LAURA研究更加成熟的生存数据公布的同时，也要探索巩固治疗获益人群的选择，在我们越来越多的讨论适应性治疗和药物假期的时代，相信任何一个治疗都不是all comer的，个体化和精准化永远是我们治疗的追求。

专家简介

倪 健 教授

医学博士

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任医师

同济大学副教授

曾于美国加州大学旧金山分校胸部肿瘤研究室及日本九州大学胸部疾病研究所担任访问学者各1年

中国中西医结合学会呼吸病专业委员会常务委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员

中国医药教育协会呼吸病康复专委会常务委员

北京鼎医公益基金会胸部肿瘤智能医疗专委会常委

上海市女医师协会肺癌专委会常务委员

上海市抗癌协会会员

IASLC,CSCO会员

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