北京肿瘤医院乳腺肿瘤内科团队，通过发表在BCRT杂志上264例RWS回顾性研究证明：含GnRHa内分泌治疗过程中存在不完全卵巢抑制情况，亮丙瑞林1M/3M剂型与戈舍瑞林1M剂型的去势逃逸相当。年轻患者不完全卵巢抑制风险更高。

激素受体阳性（HR+）乳腺癌占所有乳腺癌的50-75%。在中国，乳腺癌的诊断年龄较西方国家更年轻，约60%的乳腺癌患者在确诊时处于绝经前状态[1]。卵巢功能抑制（OFS）治疗能够使绝经前患者进入绝经后状态。OFS已经应用于乳腺癌治疗数十年，众多研究证实绝经前HR+早期乳腺癌加用OFS能够显著降低患者10年以上的复发风险并改善长期生存获益，从而极大提高患者治愈可能性。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗以及OFS在绝经前HR+晚期乳腺癌患者中的应用也能够提高绝经前女性患者的生存获益。促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa) 因其无创性和可逆性是绝经前HR+乳腺癌患者的首选[1,2]。然而，诸如SOFT-EST等研究发现，相当数量的患者使用GnRHa期间会出现不完全卵巢抑制，这可能影响整体治疗效果。

近期，一项由北京大学肿瘤医院研究团队开展的真实世界研究（RWS）通过回顾性评价绝经前乳腺癌患者使用GnRHa开始后1年内的不完全卵巢抑制率及其相关风险因素，初步探讨了亚洲人群中使用GnRHa的卵巢抑制效果。结果表明[1]，中国常用的三种GnRHa制剂的不完全卵巢抑制率相当，并且年轻患者发生不完全卵巢抑制的风险较高。这一研究结果为在临床实践中优化GnRHa的使用增加了新的理论依据。

含GnRHa内分泌治疗过程中存在不完全卵巢抑制情况，目前仍待更多研究报道

正常情况下，绝经前女性下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），也称作黄体生成素释放激素（LHRH），与垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），从而作用于卵巢并释放雌激素，而雌激素能促进乳腺癌的生长。在首次GnRHa给药后产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用，而治疗剂量下持续GnRHa给药能够抑制垂体分泌LH和FSH，从而降低雌二醇（E2）水平。但临床实践中也能观察到患者在GnRHa治疗期间出现围绝经期症状突然得到缓解、月经来潮甚至妊娠等不完全卵巢抑制的现象。目前临床上对于不完全卵巢抑制的E2水平界定尚无标准定论，不同临床研究中定义的阈值不同，但大多以至少出现1次外周血E2≥30 pg/ml作为界值[1-3]。

临床实践中这一现象并不罕见，但是既往相关研究报道相对较少。并且目前尚无临床研究证据表明GnRHa短效剂型和长效剂型在不完全卵巢抑制率方面的差异存在统计学显著性。

一项（中国）RWS回顾性分析了2009-2019年北京大学肿瘤医院，接受GnRHa内分泌治疗的绝经前HR+乳腺癌患者(N=102)的临床特点，比较了不同GnRHa治疗组的不完全卵巢抑制情况，以及用药后1年内血清E2和FSH水平，以期为临床用药选择提供更多参考和依据。结果表明亮丙瑞林3月剂型（抑那通®11.25mg）vs 亮丙瑞林1月剂型 vs 戈舍瑞林1月剂型组具有同等效果，在治疗1年期间，E2、FSH、不完全卵巢抑制率均无显著差异，并且年轻患者不完全卵巢抑制风险更高[3]。后续该研究团队在更大样本量研究中进一步探索了绝经前HR+乳腺癌患者使用不同GnRHa抑制卵巢功能的效果，研究成果同样备受领域学者重点关注。

中国RWS再次揭示：亮丙瑞林1M/3M剂型与戈舍瑞林1M剂型的去势效果相当，年轻患者不完全卵巢抑制风险更高

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研究方法

本研究回顾性分析了2009年1月至2021年3月北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤科的数据库。纳入绝经前HR+乳腺癌患者作为研究对象。入组患者接受过GnRHa联合芳香化酶抑制剂 (AI)，伴或不伴靶向治疗。排除同时接受化疗或在化疗期间使用GnRHa作为卵巢保护的患者。开始内分泌治疗后3-6个月测定血清E2水平（1年内），不完全卵巢抑制定义为至少发生1次E2≥30 pg/mL。从门诊和住院记录中获取患者的临床特征和激素水平数据。包括GnRHa治疗开始时的年龄和体重指数 (BMI)、使用的GnRHa和内分泌治疗类型、既往化疗和疾病分期。根据欧洲肿瘤学院 (ESO)-欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 第五版年轻女性乳腺癌国际共识指南 (BCY5)，使用40岁作为阈值，将患者按照不同年龄段分层。根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 分期系统对疾病分期进行分类，存在远处转移时为晚期乳腺癌（ABC），否则为早期乳腺癌（EBC）。

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研究目的

主要目的是确定GnRHa治疗后至少发生一次E2≥30 pg/mL的患者百分比。次要目的包括比较不同GnRHa给药组的卵巢抑制效果，并确定不完全卵巢抑制的潜在危险因素。

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研究结果

患者特征

该回顾性研究纳入了264例接受GnRHa联合AI治疗的患者。患者基线特征详见表1。该队列包括134例EBC患者和130例ABC患者。大多数 (89.39%) 患者既往接受过化疗，70.83%接受过环磷酰胺或卡铂治疗。GnRHa治疗开始时的中位年龄为43.59岁，其中≤40岁为90例 (34.09%)，>40岁为174例 (65.91%)。中位BMI为23.53 kg/m2，18例患者因身高和体重信息缺失而缺乏BMI记录。在130例ABC患者中，72例在转移性乳腺癌一线治疗为化疗，50例在既往辅助化疗后接受内分泌±靶向治疗。值得注意的是，在晚期疾病阶段8例患者接受过CDK4/6抑制剂，3例患者接受过依维莫司治疗。

表1. 按照不同GnRHa治疗进行分层的患者基线特征

患者接受三种GnRHa制剂中的一种：戈舍瑞林3.6 mg每个月一次（戈舍瑞林1M）、醋酸亮丙瑞林3.75 mg每个月一次（亮丙瑞林1M）或醋酸亮丙瑞林11.25 mg每3个月一次治疗，每组分别有117、63和84例患者。在这些组中未观察到中位年龄、BMI、疾病分期或环磷酰胺或卡铂治疗史的显著差异。然而，戈舍瑞林1M组中既往暴露于化疗的患者比例较小 (82.91%)。

按照不同卵巢功能抑制状态进行分层的患者基线特征总结见表2。两组的中位年龄、BMI、疾病分期、既往是否化疗、GnRHa种类差异均无统计学差异。不完全卵巢抑制的患者更年轻（≤40岁）。

表2. 按照不同卵巢功能抑制状态进行分层的患者基线特征

不同GnRHa治疗组患者的不完全卵巢抑制情况

264例患者中的19例 (7.2%) 观察到不完全卵巢抑制现象，定义为GnRHa治疗期间至少发生一次E2≥30 pg/mL。戈舍瑞林1M组不完全卵巢抑制率为7.69%(9/117)，亮丙瑞林1M组为6.35%(4/63)，亮丙瑞林3M组为7.14%(6/84)，差异无统计学意义 (P=0.900)。在年龄<40岁和>40岁的患者中，比例分别为12.22%(11/90) 和4.60%(8/174)。

不完全卵巢抑制危险因素分析

多变量二元logistic回归分析确定年轻是不完全卵巢抑制的潜在危险因素 [OR=0.900,95%CI(0.824-0.982) ,P=0.018]。而BMI、既往是否化疗和疾病分期对不完全卵巢抑制无显著影响（表3）。

表3. 多变量logistic回归分析不完全卵巢抑制的危险因素

专家点评

点评专家简介

宋国红  教授

北京大学肿瘤医院

乳腺肿瘤内科

本研究基于前期研究成果，在更大样本量人群中进行了一次深入的回顾性分析。结果显示，在人群规模扩大的情况下，亮丙瑞林1M/3M剂型与戈舍瑞林1M剂型组在治疗1年期间，不完全卵巢抑制的发生率无统计学差异，并且研究证明年轻患者不完全卵巢抑制的风险更高，这些结果再次验证了前期研究发现，并与既往相关研究报道一致。这一成果的披露，进一步丰富了GnRHa治疗中发生不完全卵巢抑制的研究报道，并为临床实践中优化GnRHa的使用提供了重要的循证依据。

亮丙瑞林3M剂型（抑那通®11.25mg）凭借其显著优势，已获得了国内外权威指南和共识的一致推荐，也是目前国内唯一获批乳腺癌适应症的3M长效GnRHa药物。该剂型不仅完美契合了患者的随访周期，从而显著提高了治疗依从性，使治疗效果更为稳定。同时，患者每年仅需接受四次注射，大大减少了治疗频率，降低了医疗支出，也极大地提升了患者的治疗体验。在疗效和安全性相同的前提下，3M剂型替换1M剂型成为了更加人性化的治疗选择，充分满足了患者对于高效、便捷、经济治疗方式的期待。

临床实践中不完全卵巢抑制并不罕见，虽然根据《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》[2]，对于接受药物去势的患者，在去势过程中不推荐常规监测雌激素水平，如怀疑不完全的OFS（包括改变用法如注射人员缺乏该药物熟练注射经验、更换剂型或出现某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化如月经恢复或更年期症状的周期性波动时），可进行雌激素水平测定以辅助决策。但是在绝经前女性（尤其是年轻女性）接受含GnRHa内分泌治疗期间，临床医师应持续关注卵巢功能恢复的相关变化，如月经恢复、潮热盗汗等更年期症状消失、妊娠、E2水平明显升高等，及时根据疗效及病情调整治疗方案。

关于不完全卵巢抑制的应对措施，根据《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识》[4]，当患者E2、FSH水平恢复到绝经前或月经恢复时，应当停用AI改回雌激素受体调节剂（SERM）治疗，或者卵巢去势后继续服用AI治疗。若患者在使用GnRHa治疗期间出现出血的情况，可以按照以下建议处理：

若患者注射第一针GnRHa后出血，请不必惊慌，这是由于“点火效应”（卵巢激素短暂升高）引起的出血，出血量不多的情况下无需就诊，可暂观察。

若患者使用GnRHa 3个月后出血，在排除了注射失误（植入剂是否注射到位）后，应检测雌激素水平：

（1）如E2处于绝经后水平，同时患者使用他莫昔芬等药物，应联合妇科检查是否有子宫内膜方面疾病，同时也注意排除其他疾病引起的出血。

（2）若患者E2处于绝经前水平，应考虑患者是否年轻，是否按照规定周期注射，若是周期问题，下次应规范注射；若患者较年轻，激素水平原本较高，可缩短打针周期观察出血状况；若患者联合使用Al，可更换为SERM类药物。

总之， 亮丙瑞林3M/1M剂型和戈舍瑞林在不完全卵巢方面比较并无统计学差异，并且基于疗效、安全性，以及使用便捷性等方面的综合考量， 3M剂型可作为接受OFS药物治疗患者的优选方案。关于不完全卵巢抑制的应对措施，未来值得我们深入探索和研究，以进一步规范化临床医生的操作流程，从而造福更多绝经期乳腺癌患者。

作者简介

 陈祎霏

毕业于北医八年制 医学博士

北京大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科 主治医师

中国女医师协会乳腺专委会 秘书

中国临床肿瘤学会(CSCO)翻译小组成员

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