TROP2 ADC药物与其他多种药物联合展现治疗潜力，值得期待。

抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、小分子载药及连接子组成，结合了抗体的高特异性靶向能力和载药的高毒性，实现对肿瘤细胞的精准杀伤作用。尤其是德曲妥珠单抗在乳腺癌领域实现突破性获益后更是激发了全球ADC药物研发的热潮。HER2、TROP2作为经临床验证的成熟靶点，HER2 ADC和TROP2 ADC在乳腺癌领域的探索已经从单药治疗拓展至ADC联合时代。此前，BEGONIA研究已经证实，TROP2 ADC药物Dato-DXd联合度伐利尤单抗在晚期初治三阴性乳腺癌（TNBC）取得了高达79%的客观缓解率（ORR），初步展示了TROP2 ADC联合免疫检查点抑制剂的治疗潜力[1]。本次ASCO大会中公布了多项TROP2 ADC联合疗法用于乳腺癌的研究成果，为乳腺癌的治疗提供了新的治疗思路。医学界特邀查小明教授深入解读相关研究进展，并展望TROP2 ADC联合疗法的未来发展，以启迪临床实践。

ADC+免疫检查点抑制剂：期待下一片治疗蓝海

ADC药物的载药对肿瘤的杀伤作用更有利于将肿瘤微环境从免疫耐受转变为免疫监视状态，通过巨噬细胞重建、T细胞活化、PD-L1表达增加等多种途径，进一步增加免疫治疗的疗效[2]。目前，已有研究证实了TROP2 ADC联合免疫检查点抑制剂治疗乳腺癌的巨大潜力。

Ib/II期BEGONIA研究的队列7纳入了IV期阶段未接受过治疗、紫杉类治疗早期疾病≥12个月的不可切除局部晚期/转移性TNBC患者62例，Dato-DXd联合度伐利尤单抗的ORR高达79%，中位PFS长达13.8个月，中位DoR达15.5个月。安全性方面，最常见的不良事件（AE）是恶心和口腔炎。仅有3例（5%）患者发生了1/2级与治疗相关的间质性肺疾病/肺炎，无与治疗相关AE导致的死亡病例，这表明联合治疗并未进一步增加药物毒性[1]。该研究结果提示，Dato-DXd联合度伐利尤单抗有望为晚期TNBC初治患者提供一种新的、强效且安全性可耐受的治疗方案；同时也为后续Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂方案的探索奠定了基础。

图1. Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂未进一步增加药物毒性

II期I-SPY2.2研究评估了Dato-DXd单药或与度伐利尤单抗联合用于HER2阴性乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性[3]。I-SPY2.2在I-SPY2的基础上添加序贯多重分配随机试验（SMART）方案，融入化疗升/降阶梯治疗理念，新型疗法作为序列中的第一个疗法（A区），然后是标准化疗/靶向疗法（B/C区）（如有必要），根据肿瘤缓解预测亚型（RPS）确定单独使用新型靶向药物或依次使用最佳疗法后可达到病理学完全缓解（pCR）的方案。

从2022年9月至2023年8月，106例患者（HR阳性/HER2阴性：n=42；HR阴性/HER2阴性：n=64）接受Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗作为A区方案。经过4个周期的联合治疗，35例患者（33%）能够跳过传统化疗进行手术。A区治疗结束后，免疫阳性反应预测亚型患者中有20/47（43%）的患者达到pCR，模型pCR率则达65%，达到了“毕业”阈值（40%）。根据HR分层，TNBC患者中21例达到pCR，模型pCR率为44%；在既往认为对免疫治疗不敏感的HR阳性亚型中，模型预测pCR率为18%。安全性方面，联合治疗最常见的AE是恶心、口腔炎、疲劳、皮疹、便秘、脱发等，但大多数为1/2级，总体安全性可控。

图2. I-SPY2.2研究Dato-DXd联合度伐利尤单抗的研究结果

总之，BEGONIA、I-SPY2.2研究共同展现了Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂在乳腺癌的广阔治疗前景。III期TROPION-Breast04研究在既往未经治疗的TNBC或HR低表达/HER2阴性乳腺癌患者中比较Dato-DXd+度伐利尤单抗新辅助治疗/度伐利尤单抗±化疗辅助治疗与帕博利珠单抗+化疗新辅助治疗/帕博利珠单抗±化疗辅助治疗的疗效与安全性，目前已在全国各中心启动入组，期待更高级别证据的出现进一步确证Dato-DXd联合免疫的有效性，从而改写乳腺癌的治疗格局。

图3. TROPION-Breast04研究设计

另外，2024 ESMO BC大会中公布了SG联合阿替利珠单抗对比白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期TNBC的MORPHEUS-pan BC研究的中期分析结果[4]。截至2023年03月09日，SG联合阿替利珠单抗共纳入31例患者，白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗组共纳入11例患者。SG组的ORR为76.7%，而对照组为66.7%，中位PFS尚不成熟，但SG组与对照相比展现出获益趋势（12.2个月 vs 5.9个月）。在安全性方面，SG组的3级和4级AE发生率分别为46.7%和23.3%，未发生致死性AE。该研究初步证实了SG联合免疫在晚期TNBC患者的一线治疗潜力。

图4. MORPHEUS-pan BC研究的主要终点ORR结果

然而，2024 ASCO大会中公布了II期SACI-IO HR+研究评估了SG联合帕博利珠单抗在HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的疗效和安全性，却以失败告终[5]。该研究入组患者在晚期疾病阶段接受过≥1线内分泌治疗或辅助治疗12个月内进展，和0-1次化疗，排除了接受过拓扑异构酶I抑制剂ADC、伊立替康或PD-1/L1抑制剂治疗的患者。截至2024年3月9日，中位随访时间为12.5个月，在意向治疗（ITT）人群、PD-L1阳性（CPS≥1）组和PD-L1阴性（CPS＜1）组中，与SG单药相比，SG联合帕博利珠单抗的中位PFS和OS（尚未成熟）均未达到统计学差异，ORR、CBR、DOR和至客观缓解时间（TTOR）在两组之间也没有显著差异。

ADC+PARP抑制剂：鉴于毒性叠加，应谨慎选择合适的ADC和PARP抑制剂

拓扑异构酶I通过形成拓扑异构酶I-DNA可裂解复合物，介导DNA单链断裂，使超螺旋得到松弛，然后再将已断裂的DNA连接起来。PARP1参与了断裂的DNA单链的修复。拓扑异构酶I抑制剂与拓扑异构酶I-DNA可裂解复合物结合，抑制肿瘤细胞的快速增殖，进而杀死肿瘤细胞。将PARP抑制剂和拓扑异构酶I抑制剂联合使用，会导致DNA双链断裂的积累，最终引发细胞凋亡和细胞死亡[6]。

本次ASCO大会公布了一项SG序贯PARP抑制剂他拉唑帕利治疗转移性三阴性乳腺癌的II期研究结果[7]。SG的起始剂量为10mg/kg，在第1天和第8天给药，第1天用药后使用G-CSF预防；他拉唑帕利1mg在第15至21天给药。共入组26例患者，中位PFS和中位OS分别为6.2个月和18.0个月，确认的ORR为30.1%，6个月CBR为53.8%。安全性方面，严重治疗相关AE发生率为26.9%，≥3级中性粒细胞减少和贫血的发生率分别为80.7%和34.6%。该研究初步证实了先使用SG再接受他拉唑帕利方案的可行性，可开展随机试验比较SG序贯他拉唑帕利和SG单药的疗效和安全性。

图5. SG序贯他拉唑帕利的肿瘤缓解情况

Ib期SEASTAR研究旨在评估PARA抑制剂Rucaparib联合其他抗癌药的安全性、耐受性和初步疗效[8]。B组共纳入6例患者接受SG联合Rucaparib治疗（队列1：Rucaparib 300mg Bid，n=3；队列2：Rucaparib 300mg qd，n=3）。其中2例患者为TNBC，1例疗效评估为PR，1例疗效评估为SD。队列1中2例患者发生4级中性粒细胞减少的剂量限制毒性（DLT），队列2未发生DLT，但3/4级中性粒细胞减少导致3例患者的第二周期治疗开始时间推迟了1-2周。该研究结果为进一步开发PARP抑制剂与携带拓扑异构酶I抑制剂载药的ADC药物联合使用提供了概念验证的临床证据，但由于SG和Rucaparib的主要毒性都包括骨髓抑制和消化道反应，联合治疗可能会带来毒性的叠加。后续研究可选择更合理的PARP抑制剂和ADC药物及优化的给药方案来降低毒副反应，并提高疗效。

在III期TROPION-Breast01研究中，Dato-DXd的≥3级中性粒细胞减少发生率仅1%、≥3级恶心/呕吐发生率仅1%。而新型PARP抑制剂Saruparib仅针对PARP1，可能副作用更少。期待Dato-DXd与Saruparib在TROPION-PanTumor03研究的疗效结果，为PARP抑制剂与携带拓扑异构酶I抑制剂载药的ADC药物联合使用提供循证支持[9]。

图6. TROPION-Breast01研究的安全性结果

ADC+CDK4/6抑制剂：可能降低毒副作用，提高治疗耐受性

曲拉西利是一种高效、选择性、短暂可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，在化疗前给药可通过将骨髓细胞暂时停滞G1期减轻骨髓抑制。ASCENT研究显示，与单药化疗相比，SG改善晚期经治TNBC患者的生存获益，但也与中性粒细胞减少（任何级别：64% vs 44%；3/4级：52% vs 34%）、贫血（任何级别：40% vs 28%；3/4级：9% vs 6%）和腹泻（任何级别：65% vs 17%；3/4级：12% vs 1%）的发生率增加明显相关[10]。在SG治疗前，先接受具有骨髓保护作用的曲拉西利可能有助于降低毒性，提高耐受性，从而改善生存获益。

2024 ASCO大会公布的一项II期研究在转移性TNBC患者中评估这种治疗方案的可行性[11]。截至2024年4月10日，共纳入30例接受过≥2线系统治疗（≥1线在转移性疾病阶段）的晚期TNBC患者。中位随访时间15个月，ORR为23.3%，中位PFS和OS分别为4.1个月和15.9个月。作者指出，与单独使用SG的既往研究结果相比，在SG治疗前先使用曲拉西利可减少多种AE的发生率，特别是中性粒细胞减少、贫血和腹泻（非头对头研究）。

专家点评：ADC+时代已然开启，期待Dato-DXd联合疗法为乳腺癌的治疗带来新突破

ADC单药在实体瘤的治疗已经取得了显著成果，然而，耐药性的出现仍然是其面临的一大挑战。为了克服这一难题并进一步提高疗效，积极探索联合治疗方案显得尤为重要。目前，Nectin-4 ADC药物Enfortumab Vedotin联合帕博利珠单抗方案已经获批用于晚期尿路上皮癌，拉开了ADC联合免疫治疗的序幕。而在乳腺癌领域，从目前的研究进展来看，ADC与免疫的突破进展集中于晚期TNBC，Dato-DXd和SG联合免疫检查点抑制剂方案均为晚期初治TNBC患者带来显著获益。

值得期待的是，Dato-DXd联合免疫用于乳腺癌的多项III期研究也在进行中，①III期开放标签、随机TROPION-Breast04研究（NCT06112379）评估Dato-DXd+度伐利尤单抗新辅助/辅助治疗TNBC或HR低表达/HER2阴性乳腺癌的疗效和安全性；②III期开放标签、随机TROPION-Breast03研究（NCT05629585）纳入经过新辅助治疗后未达到病理学完全缓解（pCR）的I-III期TNBC患者，比较Dato-DXd±度伐利尤单抗与研究者选择方案的差异；③III期开放标签、随机TROPION-Breast05研究（NCT06103864）在PD-L1阳性、局部复发不可手术或转移性TNBC患者中比较Dato-DXd±度伐利尤单抗与研究者选择的化疗+帕博利珠单抗的疗效和安全性。希望更多研究结果的公布为乳腺癌的治疗带来新的希望。

图7. TROPION-Breast03研究设计

另外，I-SPY2.2研究初步验证了Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂新辅助治疗早期乳腺癌的可观潜力，尤其是免疫阳性反应预测亚型患者中获益最佳，包括TNBC和HR阳性/HER2阴性乳腺癌。然而，SG联合免疫检查点抑制剂在HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的SACI-IO HR+却首战未捷，从入组患者特征而言，该研究中CPS≥10的患者仅为6.7%，即免疫治疗潜在获益的患者较少，亚组分析中PD-L1阳性患者的绝对获益较PD-L1阴性患者更为明显，这可能表明免疫治疗获益的程度和CPS数值呈正相关。这也提示我们，在ADC联合免疫探索的相关研究设计中，应充分关注联合药物的获益优势人群，最大程度发挥治疗优势，达到1+1＞2的联合治疗目的。

同时，本次ASCO大会还公布了TROP2 ADC联合PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂的一些研究进展，初步显示了携带拓扑异构酶I抑制剂载药的ADC与PARP抑制剂的协同增效作用，同时也强调联合方案设计时需考虑药物叠加毒性，应谨慎选择联合药物或通过优化给药方案降低毒性。而在ADC药物治疗前给予具有预防作用的药物降低毒性也是一种可行的治疗思路。其他靶点ADC联合治疗的探索也在如火如荼开展中，本次ASCO大会还公布了EZH1/2抑制剂Valemetostat联合T-DXd治疗HER2低表达、超低表达和零表达转移性乳腺癌的1b期研究设计，值得期待。

总之，通过ADC+策略可最大程度发挥ADC药物的抗肿瘤作用，并克服ADC单药潜在的耐药。抗血管生成药物、HER2靶向药物（单抗、TKIs等）、DNA损伤修复抑制剂（PARP抑制剂、ATR抑制剂等）和免疫检查点抑制剂等药物与ADC的联合用药是目前探索的热门方向。在未来，我们期待看到更多关于ADC联合治疗的创新性研究，通过基因测序、蛋白质组学等手段，更准确地评估患者的肿瘤特征，筛选出最可能从联合治疗中获益的患者，制定个性化的治疗方案，以提高治疗的针对性和有效性，为乳腺癌患者带来更多的个体化治疗方案选择。

专家简介

查小明 教授

主任医师 副教授 硕士生导师

江苏省人民医院普外科乳腺专业组行政副主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中华医学会乳腺癌专业委员会委员

江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委

江苏省中西医结合学会乳腺病委员会副主委

江苏省妇幼保健协会乳腺疾病分会委员

江苏省医学会外科学分会乳腺外科学组委员

江苏省医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组委员

2011年赴美国MD.Anderson癌症中心进修乳腺整形外科

2013年赴德国北威州埃森大学医学部乳腺外科交流学习

中国肿瘤外科杂志编委

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