指南更新“一文打尽”

整理丨苏旭晗

2024年4月以来，以癌种覆盖面广、更新速度快著称的美国国家综合癌症网络（NCCN）相继发布了3个版本（V4、V5、V6）的非小细胞肺癌（NSCLC）指南，以适应该领域的快速发展。医学界特整理指南近3次更新的要点总结，旨在助力为我国NSCLC诊治提供更优指导方案及参考。

2024. V4版指南：聚焦分子检测

2024年4月10日发布的V4版指南仅更新了讨论部分，将以往“靶向治疗”的章节拆分，新增“晚期或转移性NSCLC的系统治疗”一章，一改以往基于“靶向药物”展开的风格，以分子生物标志物为标题，为晚期/转移性NSCLC患者的靶向治疗提供建议。指南的这一更新也从侧面印证了近年来肺癌领域靶向药物的飞速进展。

指南强调，建议对所有晚期/转移性非鳞状NSCLC（即腺癌、大细胞癌）和非特异性NSCLC患者进行EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14 跳跃、RET和ERBB2（HER2）的分子检测；基于现有数据，EGFR突变和ALK重排检测是针对非鳞状NSCLC或非特异性NSCLC患者的1类推荐。

图1 2024.V4版指南关于晚期/转移性NSCLC的完整治疗建议

2024. V5版指南：两药获批新适应证

2024年4月23日NCCN发布了V5版指南，新版指南将“继既往的新辅助或辅助全身治疗后的系统治疗”标题调整为“术后系统治疗”，并在该部分有重要更新。

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ALK重排阳性术后辅助治疗：新增阿来替尼

图2 指南推荐新增“阿来替尼”

以往，铂类化疗一直是可切除ALK阳性NSCLC患者的推荐辅助治疗手段，但在术前缩小肿瘤和降低分期方面的效果有限。ALINA是一项全球、开放标签的III期临床随机试验，评估了阿来替尼vs铂类化疗术后辅助治疗IB（肿瘤≥4cm）-IIIA期ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。

研究成果显示，在II/IIIA期患者中，与含铂化疗组相比，阿来替尼组的2年无病生存率（DFS率）提升了30%以上（93.8% vs 63.0%）（HR=0.24, 95%CI 0.13-0.45; p<0.001）。此外，阿来替尼组显示出具有临床意义的中枢神经系统（CNS）-DFS的改善（HR=0.22, 95%CI 0.08-0.58）。两组中位DFS分别为未达到vs41.3个月（95%CI 28.5-NE）。

图3 ALINA研究的DFS率

2024年4月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）基于ALINA的III期研究结果，批准阿来替尼用于ALK阳性NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗，这也是首个获批ALK阳性NSCLC术后辅助治疗适应证的ALK抑制剂。基于此，2024.V5版指南也在围手术期治疗板块的“术后系统治疗”下新增“阿来替尼600mg，每日两次，疗程24个月，用于完全切除的II-IIIA期或IIIB期（T3，N2）且ALK重排阳性的NSCLC患者（1类推荐）”。

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HER2过表达（IHC 3+）NSCLC的后线治疗：新增德曲妥珠单抗

图4 指南推荐新增“德曲妥珠单抗”

德曲妥珠单抗作为一种新型HER2靶向抗体偶联药物（ADC），既往已在乳腺癌、肺癌、胃癌等多个实体瘤领域取得佳绩。2024年4月5日，基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02三项研究的结果， FDA加速批准了德曲妥珠单抗用于既往接受过系统治疗且没有取得令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）实体瘤成人患者。

DESTINY-PanTumor02（N=111）：评价了德曲妥珠单抗治疗既往接受过治疗的HER2过表达实体瘤患者中的疗效和安全性，研究结果显示客观缓解率（ORR）为51.4%（95%CI，41.7%-61.0%），中位缓解持续时间（DoR）为19.4个月（1.3, 27.9+个月）；

DESTINY-Lung01（N=17）：评价了德曲妥珠单抗在HER2突变或过表达NSCLC患者中的疗效和安全性，研究结果显示ORR为52.9%（95% CI，27.8%-77.0%），中位DoR为6.9个月（4.0, 11.7+）；

DESTINY-CRC02（N=64）：评价了德曲妥珠单抗在既往接受过标准治疗的HER2阳性、BRAF野生型、RAS野生型或突变型直肠癌患者中的疗效和安全性，研究结果显示ORR为46.9%（95%CI 34.3-59.8），中位DoR为5.5个月（1.3+, 9.7+）。

此次获批，标志着德曲妥珠单抗成为“不限癌种“的实体瘤广谱抗癌药。2024.V5版NCCN指南也在晚期/转移性疾病的系统治疗（后线和进展治疗）部分，在腺癌、大细胞癌、分型困难NSCLC（NSCLC NOS，PS 0-2）和鳞状细胞癌的其他推荐方案中新增德曲妥珠单抗，并在脚注中规定，仅适用于有HER2过表达（IHC 3+）的患者。

2024.V6版指南：

LAURA研究开创新纪元

2024年6月14日，NCCN发布2024.V6版NSCLC指南，此次更新主要基于LAURA的研究结果，新增了奥希替尼在根治性放化疗（CRT）后巩固治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变III期不可切除NSCLC患者的应用场景。

超过1/3的III期不可切除NSCLC存在EGFR突变。然而在III期不可切除NSCLC的现行标准治疗模式（根治性CRT序贯度伐利尤单抗巩固治疗）下，EGFR突变人群的获益尚不确定，亟需新的治疗选择。LAURA研究的出现为这一局面带来了转机。

LAURA是一项全球多中心、随机对照、双盲的III期临床研究，旨在评估奥希替尼在根治性CRT后未出现疾病进展的EGFR突变III期不可切除 NSCLC患者中有效性和安全性。

2024年6月2日发表在The New England Journal of Medicine杂志上的研究结果显示，共纳入216例患者以2:1的比例接受奥希替尼或安慰剂治疗。

奥希替尼组和安慰剂组的中位无进展生存期（PFS）分别为39.1 个月vs 5.6个月（HR=0.16, P< 0.001），疾病进展或死亡风险显著降低84%，见图5；

图5 LAURA研究的PFS

亚组分析显示，在预先指定的疾病分期、EGFR突变类型等多个亚组中奥希替尼均显示出与总人群一致的PFS获益，见图6；

图6 LAURA研究的亚组分析结果

此外，奥希替尼组较安慰剂组ORR更高（57% vs 33%），中位DoR（36.9个月vs6.5个月）延长，见图7。总生存期（OS）数据尚未成熟。

图7 LAURA研究的ORR和DoR

安全性方面，两组最常见的不良事件是放射性肺炎、腹泻和皮疹，奥希替尼组和安慰剂组≥3级的不良事件分别为35% vs 12%，放射性肺炎（多数为1-2级）分别为48% vs 38%，未观察到预期外的安全问题。

基于以上的研究结果，2024.V6版NCCN指南在肺上沟瘤（T4扩散，N0-1）、IIIA期不可切除、纵膈淋巴结活检为T1–3N1M0/T1–3N2M0、IIIB/IIIC期患者的根治性CRT后，以及“接受根治性CRT后PS 0-1且无疾病进展的II/III期不可切除NSCLC患者的巩固治疗”多个板块，添加奥希替尼（EGFR exon19del或L858R）的推荐。

图8 2024.V6版NCCN指南更新部分截图

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