盘点TROP2 ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域最新研究进展。

TROP2在乳腺癌中高表达，并且与肿瘤侵袭性、转移倾向以及不良预后有关，围绕TROP2靶向的ADC药物的研究探索更是近年来抗肿瘤治疗领域的重要方向和关注热点。美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2024年5月31日-6月4日在芝加哥盛大召开，本次大会公布多项TROP2 ADC药物在HR+/HER2-乳腺癌治疗领域的重要研究数据。这些TROP2 ADC药物的最新进展，或将打破乳腺癌治疗困境并提供新的治疗思路。值此之际，医学界肿瘤频道特邀广东省中医院乳腺病专科医院许锐教授解读相关研究进展，并对TROP2 ADC相关话题发表真知灼见，以启迪临床实践。

TROP2靶向ADC药物的概述

TROP2是人类滋养层细胞表面糖蛋白抗原2，在胚胎发育和肿瘤细胞增殖转移的过程中具重要意义[1]。并且TROP2还是重要的肿瘤促进因子，促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，并且与肿瘤患者生存期缩短和不良预后密切相关[2]。TROP2在各种实体瘤中广泛表达，在乳腺癌中TROP2表达率约为80%，但在正常的人体组织中表达有限[3]。因此TROP2是癌症治疗中一个有潜力的治疗靶点。

目前，针对HER2靶点研发进程较快的三款ADC药物分别是Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）、戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）及SKB264。这三种ADC药物均由TROP2靶向单克隆抗体和具有旁观者效应的载药拓扑异构酶I抑制剂通过连接子偶联而成，但在结构组成上具有不同的特征，这些差异可能造就了它们抗肿瘤活性和安全性等方面的特异性。

SG由人源化IgG1抗体hRS7通过四肽可裂解连接子与载药SN38偶联而成，DAR为7.6。hRS7具有较高的抗原结合亲和力；SG采用的pH敏感性可裂解连接子CL2A在溶酶体和酸性肿瘤微环境中水解释放载药，不依赖于特异性酶促裂解[4]。

SKB264由人源化IgG1抗体hRS7通过四肽可裂解连接子与载药KL610023偶联而成，DAR为7.4。SKB264采用碳酸酯连接子，在酸性pH、溶酶体蛋白酶作用下释放载药[5,6]。

Dato-DXd由人源化IgG1抗体MAAP-9001a和高效的DXd载药通过四肽的可裂解连接子偶联而成，优化的药物抗体比（DAR）为4。Dato-DXd的连接子在血液循环中高度稳定，仅在进入肿瘤细胞后被溶酶体蛋白酶特异性识别并切割；DXd的抗肿瘤活性较高，是SN38的10倍，半衰期较短，能够快速代谢[7,8]。

表1. 三种TROP2 ADC的结构区隔

TROP2 ADC在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的研究进展

随着技术的不断发展，HR+/HER2晚期乳腺癌患者在接受CDK4/6抑制剂一线治疗后仍不可避免的会发生耐药，然而目前尚无标准的治疗方案。如何进一步改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的后线生存获益是临床亟需探索的问题，或许TROP2靶向的ADC药物可为这类患者提供新的治疗选择。

Dato-DXd

随机的、全球、开放标签的III期TROPION-Breast01研究旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的化疗（ICC）在经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究的双主要终点为盲法独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点为客观缓解率（ORR）、研究者评估的PFS、安全性以及患者报告结局（PRO）。

图1. TROPION-Breast01研究设计

2023年SABCS大会上公布的主要研究结果显示，截止2023年7月17日，研究共纳入732例患者，Dato-DXd组365例。Dato-DXd组经BICR评估的中位PFS较ICC组延长（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63，95%CI 0.52-0.76）。PFS亚组分析显示，Dato-DXd组的疗效均好于ICC组[9]。

图2. TROPION-Breast01研究经BICR评估的PFS数据

在安全性方面，Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为ICC组的一半；Dato-DXd组最常见的TRAEs为恶心（51%）和口腔炎（50%），且大多数为低级别，极少导致治疗中断。药物相关的ILD发生率较低，Dato-DXd所有级别3%，≥3级发生率1%。

图3. TROPION-Breast01研究的安全性数据

本次ASCO大会主要报告了TROPION-Breast01研究的PRO数据，次要研究终点包括疾病所致生活质量恶化时间（TTD）（基于全球卫生安全指数(GHS)/QoL），出现身体机能障碍的时间以及出现疼痛的时间（基于EORTC QLQ-C30）[10]。

结果显示，对于所有的次要终点，Dato-DXd组较ICC组的TTD均明显延迟。在首次恶化时间的分析显示，与ICC组相比，Dato-DXd组的GHS/QoL、疼痛、身体机能的中位TTD明显延迟；在确认恶化时间分析中，Dato-DXd组的GHS/QoL、疼痛、身体机能的中位TTD较ICC组有显著延迟。

图4. TROPION-Breast01研究的PRO数据

此外，患者报告的症状性不良反应与临床医生报告的安全性数据基本一致，未显示出对患者GHS/QoL有重大影响。

图5. TROPION-Breast01研究不良反应的PRO数据

TROPION-Breast01研究结果显示Dato-DXd较化疗显示出统计学和临床意义的PFS显著改善，支持Dato-DXd作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的后线治疗选择。同时PRO数据直接从患者的角度提供了循证依据，支持Dato-DXd作为HR+/HER2-转移性乳腺癌的新型治疗方案，为患者提供新的治疗选择。

SG

全球、多中心、随机对照的III期TROPiCS-02研究旨在评估SG与医生选择的化疗（TPC）在经治HR+/HER2-转移性或局部晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点包括OS、ORR、安全性和PRO。既往公布研究数据表明[11,12]，SG组相较于TPC组延长了患者的PFS（5.5个月 vs 4.0个月，HR=0.66）和OS（14.4个月 vs 11.2个月，HR=0.79）。

图6. TROPiCS-02研究的PFS与OS数据

EVER-132-002研究作为TROPiCS-02研究的亚洲桥接研究，研究结果显示SG组和TPC组经BICR评估的中位PFS分别为4.3个月和4.2个月（HR=0.67），降低疾病进展或死亡风险达33%；两组的中位OS分别为21.0个月和15.3个月[13]。总之，TROPiCS-02研究和EVER-132-002研究为SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中应用提供了循证医学证据。

随机、开放标签的II期SACI-IO研究探索了SG±帕博利珠单抗在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效[14]。主要终点是ITT人群的PFS。本次ASCO研究报道了该研究的疗效结果。研究结果显示，与SG单独治疗相比，SG联合帕博利珠单抗在数值上改善了中位PFS（8.12个月 vs 6.22个月，HR=0.81），但未达到统计学显著性（p=0.37）；SG+帕博利珠单抗组的OS与SG单药治疗相比无显著差异（18.52个月 vs 17.96个月，HR=0.65，p=0.21）。

图7. SACI-IO研究的PFS和OS数据

在PD-L1阳性HR+/HER2-转移性患者中，联合治疗使中位PFS延长了4.4个月(11.1 vs 6.7个月，HR=0.62，p=0.23)，中位OS延长了6个月(18.5 vs 12.5个月，HR=0.61，p=0.42)，但均无统计学意义。

图8. SACI-IO研究的根据PD-L1状态分类亚组的PFS及OS数据

SACI-IO HR+研究是首个评估帕博利珠单抗与SG联合治疗在转移性HR+/HER2-乳腺癌中的疗效和安全性的临床研究。虽然研究结果显示SG联合帕博利珠单抗相较于并未获得有统计学意义的PFS与OS的改善，但对后续研究仍有一定的启示作用。

SKB264

一项I/II期、单臂、篮子试验评估了SKB264用于HR+/HER2-经治晚期乳腺癌的疗效。研究纳入了内分泌治疗进展且晚期阶段至少接受了1线化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。研究结果显示，ORR为36.8%，中位PFS为11.1个月（95%CI 5.4-13.1），并且安全性可管可控[15]。SKB264在经多线治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌中展现出良好的抗肿瘤活性。

图9. SKB264篮式研究的疗效数据

ADC药物的治疗顺序

上述TROP2 ADC药物均在经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现了可靠的抗肿瘤疗效。ADC药物并不仅仅只有作用TROP2靶点的药物，还有其他靶点的药物也可为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来获益，比如德曲妥珠单抗（T-DXd）也可为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来治疗获益。那么TROP2 ADC与HER2 ADC是否可以序贯使用仍旧是临床讨论的热点话题。

本次ASCO会议中有相关研究报道[16]，一项多中心回顾性队列研究共纳入84例HER2低表达转移性乳腺癌患者接受T-DXd和SG治疗。HR+/HER2低表达共56例（66.7%）患者，HR-/HER2低表达共28例（33.3%）患者。

在HR+/HER2低表达队列中：

24例（42.9%）患者接受SG（ADC1）序贯T-DXd（ADC2）方案。接受SG治疗前的转移性疾病阶段化疗的中位线数为2线，总体中位线数为3线，50.0%的患者在两种ADC序贯期间接受化疗。ADC1的中位rwPFS为6.5个月，中位rwOS为20.1个月；ADC2的中位rwPFS为3.6个月，中位rwOS为7.7个月。

32例（57.1%）患者接受T-DXd（ADC1）序贯SG（ADC2）方案。接受T-DXd治疗前的转移性疾病阶段化疗的中位线数为2线，总体中位线数为4.5线，40.6%的患者在两种ADC序贯期间接受化疗。ADC1的中位rwPFS为5.3个月，中位rwOS为15.1个月；ADC2的中位rwPFS为2.1个月，中位rwOS为5.6个月。

图10. 回顾性研究中HR+/HER2低表达队列的PFS及OS数据

研究结果显示，无论ADC治疗顺序如何，ADC1的rwPFS均比ADC2长，但一部分患者对ADC2有更持久的缓解。该研究结果为疗效好的ADC药物向前线应用提供了依据，但同时也需要进一步的探索。

本次ASCO大会还公布了一项回顾性病历审查研究结果[17]，33例接受SG序贯T-DXd治疗的患者中，ADC1的中位PFS为5.13个月，ADC2的中位PFS为3.50个月；52例接受T-DXd序贯SG的患者中，ADC1的中位PFS为4.90个月，ADC2的中位PFS为2.83个月。多变量分析显示，ADC治疗顺序（SG序贯T-DXd vs T-DXd序贯SG，HR=1.23，p=0.5）和ER状态（TNBC vs ER+，HR=1.0，p=0.99）均与更长的PFS无关；但ADC2较晚的治疗线数与ADC2 PFS较短显著相关（HR=1.11，p=0.03）。

图11. 研究中的PFS数据

研究结果显示，无论ADC的治疗顺序和ER状态如何，ADC2的PFS均比ADC1短，提示对于疗效好的ADC药物可以向前线使用，患者或可有更大获益。

除上述研究外，国内外指南也就SG与T-DXd的使用顺序做出了推荐。ABC7专家共识中指出[18]，目前关于ER+/HER2-或HER2低表达晚期乳腺癌的ADC的最佳给药顺序的数据很少。考虑到治疗人群和T-DXd、SG的试验结果，专家组认为T-DXd应早于SG使用（证据级别/推荐等级：专家意见/B）。

图12. ABC7晚期乳腺癌国际共识指南专家投票结果

总之，TROP2 ADC与HER2 ADC的治疗顺序尚无定论，但考虑到T-DXd在HR+晚期乳腺癌的表现更佳，支持T-DXd作为ADC1在前线使用。同时，也需要对ADC的治疗顺序进行进一步探索，为临床提供更多循证依据，确定ADC序贯的最佳顺序。

总 结

随着研究的不断的深入，TROP2 ADC药物将为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供新的治疗选择。展望未来，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗将更加个性化、精准化。ADC药物（如TROP2 ADC和HER2 ADC）的序贯使用将成为研究的热点，通过探索最佳的治疗顺序，以期实现更长的疾病控制和生存延长。同时，ADC药物与免疫治疗等其他治疗手段的联合应用也将是未来的研究方向，以期为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

专家简介

许锐  教授

副主任医师，医学博士

硕士研究生导师 广东省中医院乳腺病专科医院，大学城医院乳腺科科主任

岭南名医，第四届羊城好医生

中华中医药学会乳腺病分会 委员/副秘书长

中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会乳腺学组 常委委员

中国抗癌协会肿瘤标志专委会肿瘤多学科诊断协作组 委员

广东省中医药学会乳腺病专业委员会 副主任委员

广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会 副主任委员

《中国普通外科杂志》青年编委

2017/2023 中国中医药学会科学技术二等奖

2018 CBCS乳腺肿瘤菁英赛（MDT竞赛 ）  全国总冠军

2019 高等学校科学研究优秀成果二等奖

2023 广东省科技进步二等奖

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