HER2低表达乳腺癌的tpCR率、bpCR率以及npCR率均显著低于HER2 0表达乳腺癌。

新一代ADC药物在HER2低表达晚期乳腺癌领域取得了突破性疗效，进而确立了HER2低表达作为乳腺癌新的治疗亚型的地位。既往已有研究表明，HER2低表达乳腺癌在多项生物学特性上，包括组织学特征、诊断时分期、激素受体（HR）状态、肿瘤增殖和分级等，与HER2 0表达乳腺癌存在显著差异[1,2]。然而，关于HER2低表达及早期乳腺癌患者生存结局的影响，尚存争议。一项由中国6家医院参与的多中心、回顾性研究，纳入了429例HER2阴性浸润性乳腺癌患者，旨在探讨HER2状态对新辅助化疗的病理学完全缓解（pCR）及患者生存结局的影响。结果显示，62.24%的患者为HER2低表达。在单变量分析中，相较于HER2 0表达乳腺癌，HER2低表达乳腺癌的pCR率显著较低，这一趋势在总病理完全缓解（tpCR）率、乳腺病理完全缓解（bpCR）率及淋巴结病理完全缓解（npCR）率上均有所体现，尤其是在HR阴性亚组患者中。这一发现为HER2低表达在早期乳腺癌中的预后价值提供了真实世界循证依据。现将本研究的核心内容整理如下，以供读者参考。

研究方法

这项回顾性、多中心、队列研究从中国6家医院筛选了2018年7月至2021年7月期间，接受新辅助化疗的原发性浸润性乳腺癌患者。纳入标准如下：①年龄≥18岁，诊断为HER2阴性浸润性乳腺癌（HER2 IHC 0或1+，或2+/ISH-）；②根据UICC标准，任何肿瘤分期、任何淋巴结状态、M0；③单侧乳腺癌；④接受新辅助化疗（6-8个周期）并进行了根治性手术。排除标准包括：①男性；②在入组前接受过任何既往手术、放疗或内分泌治疗；③有转移或复发疾病；④有其他恶性肿瘤病史或同时患有其他恶性肿瘤。

患者流程图如图1所示。连续性筛选了781例乳腺癌患者，排除了322例HER2阳性肿瘤和30例其他原因的患者。收集了诊断时年龄、性别、组织学亚型、ER状态、PR状态、HER2状态、Ki-67、临床TNM分期等基线临床病理特征，以及化疗和手术等疗效数据。

图1. 患者纳入流程图

主要终点为tpCR，按HER2 0表达和HER2低表达分层。次要短期疗效终点包括bpCR、npCR，以及Miller-Payne（MP）评分。长期疗效终点为无病生存期（DFS）和有肿瘤复发的患者比例。

研究结果

01

患者和肿瘤特征  

共纳入429例HER2阴性浸润性乳腺癌患者。主要临床和病理特征总结见表1。患者入组时的中位年龄为49.56岁。289例（67.37%）患者为HR阳性乳腺癌（luminal-like），140例（32.63%）为HR阴性（TNBC）。根据HER2状态，162例（37.76%）为HER2 0表达，267例（62.24%）为HER2低表达。在HER2低表达乳腺癌患者中，129例（48.31%）为HER2 1+，138例（51.69%）为HER2 2+。与HR阴性患者相比，HR阳性患者中HER2低表达的比例更高（71.97% vs 42.14%，P<0.001）。在诊断时临床分期（P=0.031）和Ki-67状态（P=0.013）方面，HER2 0表达和HER2低表达肿瘤之间也存在统计学显著差异。与HER2 0表达组相比，HER2低表达乳腺癌患者接受保乳守手术的比例略低。85.08%的患者将蒽环类联合紫杉类作为首选化疗方案。

表1. 根据HER2状态分层的患者基线特征（HER2 0表达 vs HER2低表达)

02

HER2状态对病理缓解的预测价值  

总体而言，37例（8.62%）患者达到了tpCR，其中HR阳性患者为9例（3.11%），HR阴性患者28名（20.00%）。与HER2 0表达组相比，HER2低表达组的tpCR率（5.2% vs 14.2%，P=0.002）、bpCR率（6.4% vs 17.3%，P=0.001）和npCR率（26.3% vs 37.7%，P=0.014）显著较低（表2和图2A）。但在多变量逻辑回归分析中，pCR率无显著差异。

表2. 根据HR状态比较HER2 0表达和HER2低表达乳腺癌患者的新辅助化疗疗效

图2. HER2低表达与HER2 0表达乳腺癌患者新辅助化疗的病理反应

A：比较tpCR率、bpCR率和npCR率；B：tpCR率、bpCR率、npCR率、MP 4-5级的森林图

根据HR状态进行分层的亚组分析显示，无论是单变量还是多变量逻辑回归分析，HER2状态均与HR阳性乳腺癌患者的pCR率显著不相关（tpCR、bpCR和npCR无关，所有P值均大于0.05）（表2）。而在HR阴性组，HER2低表达肿瘤的pCR率明显低于HER2 0表达，包括tpCR（11.86% vs 25.93%，P=0.040）和bpCR（15.25% vs 30.86%，P=0.033）；但npCR率在HER2低表达和HER2 0表达组无统计学差异（42.4% vs 54.3%，P=0.193）；在多变量逻辑回归分析中也观察到类似的结果，HER2低表达与较低的tpCR率和bpCR率相关（图2B）。

通过MP分级评估病理缓解发现，在409例接受MP分级系统评估的患者中，106例（25.92%）患者达到了MP 4-5级。单变量分析显示，HER2低表达组与HER2 0表达组的MP 4-5级患者比例有显著差异（21.2% vs 33.8%，P=0.005）。但多变量逻辑回归分析证实，只有在HR阴性亚组中，HER2低表达与MP 4-5级患者比例显著较低相关，而在HR阳性亚组中没有观察到这种关联（表2和图2）。

03

HER2状态对患者生存的预测价值  

本研究中随访24个月时，共记录了40次DFS事件，HER2低表达组与HER2 0表达组无统计学差异（HR=0.915，95%CI: 0.477–1.792，P=0.816）（图3A）。DFS数据仅有9.32%（40/429）成熟，研究结果可能不足以得出明确结论。亚组分析显示，无论是HR阳性（HR=0.741，95%CI: 0.290–1.897，P=0.530）还是HR阴性（HR=1.549，95%CI: 0.596–4.025，P=0.362）患者，DFS率均没有显著差异（图3B和C）。

图3. DFS的Kaplan-Meier曲线，根据HER2状态分层

A：总人群；B：HR阳性亚组；C：HR阴性亚组

进一步比较发生疾病复发患者（n=40）的DFS，HER2低表达组的中位DFS与HER2 0表达组相似（28.28个月 vs 28.93个月，P=0.812）。在经历疾病复发的HR阴性患者中，HER2低表达组的中位DFS在数值上比HER2 0表达组较短，无统计学差异（24.78个月 vs 28.75个月，P=0.322）。

研究结论

本研究利用中国真实世界病例资料，评估了HER2低表达对HER2阴性乳腺癌新辅助化疗病理缓解的潜在影响。结果发现，与HER2 0表达乳腺癌相比，HER2低表达乳腺癌患者接受常规化疗后，与更低的pCR率相关，尤其是在HR阴性亚组。这一发现为HER2低表达在乳腺癌的预后价值提供了真实世界证据，未来建议开展更大规模、随机化、前瞻性的研究，以进一步深入探索HER2低表达的潜在预后价值。

参考文献：

[1] Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161.

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