《Science》揭示JAK抑制剂在癌症治疗中的新应用

撰文丨Nina

Janus是罗马神话中的一个双面神，而Janus 激酶（JAK）则是包含两个激酶样结构域的一类非受体型酪氨酸蛋白激酶。JAK家族涵盖了JAK1、JAK2、TYK2和JAK3这四种非受体型酪氨酸蛋白激酶。JAK/STAT信号通路在调控免疫系统、促进细胞生长、防止细胞凋亡以及推动细胞周期进程等方面扮演着至关重要的角色。不同的细胞因子激活不同的 JAK亚型，因此针对不同 JAK 的选择性抑制剂可能具有不同的潜在用途和不良反应。目前，针对JAK靶点的药物已经广泛应用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病等领域，其适应证还在进一步拓宽[1]。

在今年6月刊发的《Science》6702期上，两项涉及JAK抑制剂的研究同时发表[2,3]，不仅为JAK抑制剂在癌症治疗中的应用提供了有力的科学依据，也展示了免疫调控在肿瘤治疗中的巨大潜能。此外，《Science》还同期发表了针对这两项研究的评述[4]。毫无疑问，这一系列重磅学术内容将进一步推动JAK抑制剂在肿瘤医学领域的科研与实践进步！

图1：《Science》6702期

中位PFS达23.5个月，

JAK+PD-1方案有点厉害！

近年来，免疫治疗的研究进展使非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局日新月异，PD-1/PD-L1抑制剂单药、PD-1抑制剂联合化疗被在多个国家和地区获批用于NSCLC的一线治疗。但仍有相当一部分患者对免疫治疗应答不佳，需要开发新的联合治疗方案[5]。

美国宾夕法尼亚大学的研究者从肿瘤的炎症机制切入。他们认为炎症是癌症的一个关键特征，对于炎症的干预有利于激发有效的抗肿瘤免疫。在临床前的小鼠研究中，阻断一型干扰素（IFN-I）信号已被证实可以改善慢性病毒感染期间的免疫功能，并增强癌症免疫疗法的效果，但IFN等细胞因子的长期暴露可能导致免疫系统功能受损。因此，在调节患者炎症反应时，必须更加精细地调控细胞因子信号，从而将免疫应答调整到合适的位置，既能够提高癌症免疫疗法的疗效，又不至于带来强烈的炎症反应。而JAK抑制剂为这一设想提供了实践的可能性。

基于上述背景，研究人员针对一线转移且PD-L1高表达（≥50%）的NSCLC患者，开展了一项II 期临床试验。在这项试验中，患者首先接受6周的抗PD-1免疫治疗，随后是6周的抗PD-1与选择性JAK1抑制剂（伊他替尼）的联合治疗，之后患者继续单独使用抗PD-1。研究者试图探索通过短暂的JAK抑制来干扰患者炎症反应是否能够提升患者对PD-1治疗的应答效果。为了深入理解JAK抑制对免疫反应的影响，研究人员评估了临床反应与CD8 T细胞分化、免疫信号传导和炎症标志物演变之间的关系。

研究结果显示：

为期6周的联合治疗后，67%的患者对PD-1单抗治疗产生应答。

治疗的中位无进展生存期（PFS）达到了23.8个月。

最初接受PD-1单药治疗的2周期内显示出临床反应的患者亚组（αPD1.R组），线炎症水平低，单独使用抗PD-1治疗后CD8 T细胞反应有限。

在第三个抗PD-1治疗周期开始时添加伊他替尼治疗6周后才出现反应的患者亚组（JAKi.R组）在联用JAK抑制剂之前存在炎症标志物升高、CD8 T细胞反应差和免疫信号传导减弱。伊他替尼添加后，他们的临床反应与炎症信号减少和CD8 T细胞前体样群体的增加趋势相匹配。

始终没有治疗反应的患者亚组（NR组）基线炎症水平更高，表现出持续的炎症和IFN-I信号。

图2：患者治疗周期与IFN-1、CD8 T细胞相关炎症反应串扰过程

这项研究证实了JAK抑制剂在NSCLC治疗中的巨大潜能。在KEYNOTE-010试验中，既往接受过治疗的晚期NSCLC伴PD-L1肿瘤细胞阳性比例≥50%患者中，PD-1抑制剂治疗仅仅能够带来5.3个月的中位PFS [6]，而本研究中，患者的PFS跃升至23.5个月，这一突破可谓重大。

不仅如此，这项研究还进一步揭示了JAK抑制剂的作用机制，即通过降低推动CD8 T细胞终末分化的炎症和IFN-I信号，增强CD8 T细胞的可塑性。然而，也观察到一些基线炎症水平极高的患者对JAK1抑制剂无反应，并且他们的CD8 T细胞终末分化和疾病进展持续存在。这些发现表明，JAK抑制剂能够针对那些在癌症免疫治疗期间导致复发的慢性免疫调节功能，是一种值得进一步开展临床前和临床研究的策略。这项研究为开发新的NSCLC治疗手段提供了科学依据，尤其是在增强现有免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效和克服原发性或获得性耐药性方面。

ORR达到53%，

JAK+ICIs或成R/R cHL患者新选择？

经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）被认为是一类可被治愈的疾病，但是仍有少部分患者难治或治疗后复发。近年来，ICIs是继放化疗及靶向治疗后cHL治疗的新方向[7]。但仍有许多患者对目前的免疫疗法应答不佳，或对免疫疗法产生耐药性。

基于先前的研究证据，美国加利福尼亚州Scripps研究所的研究人员提出，T细胞耗竭现象限制了当前免疫治疗的反应，如果找到能够逆转T细胞耗竭的小分子，将有助于激发患者对ICIs治疗的应答或耐药后再应答。基于高通量筛选结果，研究人员认为，JAK抑制剂或许能将髓系细胞从免疫抑制逆转为免疫刺激状态，从而有效挽救耗竭T细胞功能。研究人员进一步设计了一项针对ICIs治疗后R/R cHL的I期临床试验，该试验采用鲁索替尼（Ruxolitinib）联合纳武利尤单抗作为干预手段。

图3：研究结果示意图

结果显示，在19例复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中，有10例患者对鲁索利替尼和尼伏单抗的联合治疗产生了最佳总体应答，ORR率达53%。鲁索替尼对肿瘤微环境中的免疫细胞比例产生了显著影响，减少了中性粒细胞相对于淋巴细胞的比例，并降低了抑制性髓系细胞的数量。研究人员在报告中指出，鲁索替尼促进了T细胞分泌细胞因子的能力，从而增加了这些细胞的活性。最终，鲁索替尼联合纳武单抗这种联合治疗将骨髓细胞从原本的抑制性状态转变为能够促进免疫反应的状态，这一转变促进了T细胞的增殖。

这项研究表明鲁索替尼可能通过调节骨髓细胞的活性，增强了T细胞对肿瘤的免疫应答来促进患者对ICIs治疗的再次应答，为ICIs耐药/无应答患者带来了新的治疗思路。

总结

《Science》杂志发表的两项研究及评述，为JAK抑制剂在肿瘤治疗中的应用提供了新的视角。两项研究分别揭示了JAK抑制剂联合ICIs治疗NSCLC和R/R cHL的潜力。为靶免治疗带来了新的联合用药思考，也为免疫治疗耐药性问题提供了解决方案。

值得一提的是，这两项研究都不是单一的临床干预试验，研究者们在前期进行了大量的动物研究和机制分析，为JAK抑制剂在肿瘤治疗中的应用打下了坚实的基础，也正是这些研究积累，让JAK抑制剂在顶刊《Science》上“一炮双响”，带来强劲的学术声浪。期待后续有更多研究结果公布，为JAK抑制剂在肿瘤领域的突破提供更多支点！

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