TROP2 ADC在早期乳腺癌的探索，前景可期。

近年来，ADC药物发展迅速，TROP2作为其中的重要靶点，围绕TROP2 ADC的探索已经成为乳腺癌治疗领域的热点方向。TROP2 ADC不仅在晚期乳腺癌治疗领域取得突破性进展，且其战线逐步前移，在早期领域也展开了诸多探索。例如今年ASCO年会中公布的I-SPY2.2研究，该研究旨在探索Dato-DXd单药或联合度伐利尤单抗用于新辅助治疗乳腺癌患者的疗效和安全性（摘要号：LBA501和LBA509）[1,2]，首次揭示了Dato-DXd单药或联合免疫疗法用于早期乳腺癌治疗的潜力。目前TROP2 ADC在早期乳腺癌治疗领域布局了一系列研究，多项III期临床研究正在开展中，有望在新辅助/辅助治疗领域取得突破，或将为早期乳腺癌患者提供新的治疗选择。值此之际，医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授探讨TROP2 ADC在早期乳腺癌领域的最新研究进展，以为临床制定更优质的诊疗策略提供重要参考。

TROP2 ADC在晚期乳腺癌治疗中，

单药和联合用药均展现卓越治疗潜力

TROP2全称是人滋养细胞表面抗原2，是一种跨膜糖蛋白，在肿瘤组织和正常组织中广泛表达，与多种细胞信号传导途径有关，在肿瘤细胞增殖、分化和转移中扮演重要角色。TROP2在80%的乳腺癌患者中（不分亚型）均有表达，是乳腺癌治疗中的重要靶点[3]。目前在研进度较快的三款TROP2 ADC包括Dato-DXd、戈沙妥珠单抗（SG）以及SKB264，均在晚期乳腺癌领域取得重要突破。

既往TROPION-Breast01研究表明，Dato-DXd在经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中显示出具有统计学意义和临床意义的PFS改善，支持Dato-DXd作为既往接受过1-2线化疗HR+/HER2-不可手术或转移性乳腺癌患者的潜在新治疗选择[4]。TROPiCS-02和EVER-132-002研究共同表明SG针对经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌整体疗效优于传统化疗，支持SG作为内分泌耐药、化疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一种新的治疗选择[5,6]。KL264-01研究也显示出SKB264在既往接受过多线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的巨大治疗潜力[7]。

除单药进展外，TROP2 ADC在晚期乳腺癌治疗领域还积极开展联合用药探索。例如Ib/II期BEGONIA研究队列7结果显示，Dato-DXd联合度伐利尤单抗组的ORR为79%；mPFS为13.8个月，mDoR为15.5个月，证实了Dato-DXd联合度伐利尤单抗在晚期TNBC一线治疗中良好的抗肿瘤疗效[8]。目前TROP2 ADC在晚期乳腺癌治疗中，不管是单药还是联合用药均展现出卓越的治疗潜力，有望为患者提供更多新型治疗选择。

TROP2 ADC单药：早期乳腺癌新辅助治疗中冉冉升起的新星

TROP2 ADC不仅在晚期乳腺癌治疗领域取得了突破性的成果，且其应用也正在逐步扩展到早期乳腺癌的治疗中，开展了诸多探索和研究。

例如今年ASCO年会中首次公布了I-SPY2.2研究Dato-DXd单药臂成果[2]，I-SPY2.2研究是在I-SPY2研究的基础上添加序贯多重分配随机试验（SMART）的一项多中心II期平台研究。该研究将新型实验方案作为序贯疗法（A区）的首要环节，并根据实际情况采用标准化疗或靶向疗法（B/C区），从而增加了试新药的机会，同时减少不必要治疗导致的毒性，旨在为高危早期乳腺癌患者提供个性化新辅助治疗方案，以最大限度提高患者pCR率，以及通过肿瘤缓解预测亚型（RPS）分配最佳治疗顺序。

RPS根据免疫表达、DNA损伤修复缺陷（DRD）、管腔特征以及HR和HER2状态分为：S1（HR+/HER2-/免疫-/DRD-）、S2（HR-/HER2-/免疫-/DRD-）、S3（HER2-/免疫+）、S4（HER2-/免疫-/DRD+）、S5（HER2+/非管腔）、S6（HER2+/管腔），其中的S3和S4携带免疫标志物或者DRD基因。在Block A的疗效评估中，达到“毕业”阈值是指评估的pCR率大于固定的亚型特异性pCR率阈值的可能性超过85%。

图1. I-SPY2.2研究设计

从2022年8月至2023年6月，研究共入组103例患者，32%的HR+/HER2-患者为免疫+，58%的TNBC患者为免疫+。经过4个疗程的Dato-DXd单药治疗，有33例（32%）患者在Block A中得到了较好的预测剩余肿瘤负荷（preRCB）后，能够跳过传统化疗进行手术。Block A疗效评估结果显示，没有亚型达到统计学上的“毕业”阈值，在TNBC和免疫+亚组中的患者有达到更高pCR的可能性。在安全性方面，未出现新的安全性信号。

图2. I-SPY2.2研究Dato-DXd单药臂结果

此外，II期NeoSTAR研究旨在评估SG单药或联合帕博利珠单抗新辅助治疗TNBC患者的疗效和安全性。研究的主要终点为pCR率，次要终点包括影像学缓解率、安全性、耐受性和无事件生存期。目前仅公布了SG单药队列的结果，接受SG单药治疗患者的pCR率为30%，ORR为64%[9]。这一pCR率数据与Dato-DXd单药的疗效相似，表明至少存在一定比例的患者，能够仅通过TROP2 ADC单药治疗就能够达到较好的疗效，凸显出TROP2 ADC单药在早期乳腺癌治疗领域中的应用潜力。

TROP2 ADC联合免疫治疗：成功“毕业”，曙光初现

除单药进展外，既往BEGONIA研究已经证实Dato-DXd联合度伐利尤单抗在晚期TNBC患者一线治疗中显示出令人惊喜的抗肿瘤疗效，提示Dato-DXd与免疫治疗存在协同作用，这也为I-SPY2.2研究中Dato-DXd联合度伐利尤单抗在早期乳腺癌的探索提供了循证依据。今年ASCO年会中也公布了该研究Dato-DXd联合度伐利尤单抗臂的结果[1]。

研究共入组106例患者，38%的HR+/HER2-患者为免疫+，49%的TNBC患者为免疫+。经过4个疗程的联合治疗后，有33%的患者能够跳过传统化疗进行手术。Block A疗效评估结果显示，在免疫+亚型中（包含HR+和TNBC），模型pCR率高达65%，达到“毕业”阈值；在TNBC亚型中，模型pCR率为44%；在既往认为对免疫治疗不敏感的HR+亚型中，模型pCR率为18%。这一结果也表明Dato-DXd联合度伐利尤单抗的疗效颇为可观，尤其提示在免疫+亚型患者的治疗中，其疗效更为显著。安全性方面，报告的该组合的毒性特征与既往研究一致。

图3. I-SPY2.2研究Dato-DXd联合度伐利尤单抗臂结果

Dato-DXd联合度伐利尤单抗在免疫+亚型中达到了毕业要求，因此，在这一特定亚型中开展III期临床研究预计成功率应该超过85%，这也为早期乳腺癌患者的个体化治疗方案提供了潜在的降级策略，未来有望极大程度地提升早期乳腺癌患者的治疗体验和治疗效果，为他们带来更为积极的治疗体验和更长的生存期。

TROP2 ADC全面布局早期乳腺癌治疗领域，前景广阔

目前TROP2 ADC在早期乳腺癌治疗领域布局了一系列研究，主要集中在HER2-人群，涵盖单药以及联合免疫治疗。

TROPION-Breast04研究是一项双臂、平行对照、随机、开放标签、多中心的III期研究，旨在评估新辅助Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗后接受辅助治疗，对比现行标准治疗方案在未经治疗的早期TNBC或HR低表达/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究计划纳入1728例患者，按1:1随机分组，试验组在新辅助治疗阶段接受Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗8周期，辅助治疗阶段使用度伐利尤单抗治疗9周期±奥拉帕利+化疗；对照组新辅助治疗阶段接受帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗4周期序贯帕博利珠单抗+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星治疗4周期，辅助治疗阶段使用帕博利珠单抗治疗9周期±奥拉帕利+卡培他滨治疗8周期。研究的主要终点为pCR率和无事件生存期（EFS），次要终点为OS、无远处转移生存期（DDFS）、患者报告结局（PROs）、药代动力学（PK）、免疫原性、安全性和耐受性等[10]。

图4. TROPION-Breast04研究设计

随机、开放标签、国际多中心的III期TROPION-Breast03研究旨在评估Dato-DXd联合或不联合度伐利尤单抗对比研究者选择的治疗方案在经过新辅助治疗后未达到pCR的I-III期TNBC患者中的疗效和安全性。研究分为3组进行，组1接受Dato-DXd持续8个周期联合度伐利尤单抗持续9个周期治疗；组2接受Dato-DXd持续8个周期治疗；组3采用研究者选择的治疗方案。研究的主要终点为无侵袭性疾病生存期（IDFS），次要终点为DDFS、OS、PROs、PK、免疫原性、安全性等[11]。

图5. TROPION-Breast03研究设计

前瞻性、随机、开放标签、多中心的III期SASCIA研究旨在评估SG对比医生选择的治疗（TPC，卡培他滨、卡铂、顺铂）在接受标准新辅助化疗后仍有残余病灶的HER2-乳腺癌患者中的有效性和安全性。研究的主要终点为IDFS，次要终点为OS、PROs和安全性。其预先设定的安全性中期分析结果显示，SG组的不良事件发生率高于TPC组，但使用推荐的支持性治疗后安全性可控[12]。

随机、开放标签的III期ASCENT-05研究旨在评估SG联合帕博利珠单抗对比医生选择的治疗在新辅助治疗和手术后有残留病灶的TNBC患者中的疗效和安全性。患者以1：1比例随机接受SG治疗8个周期联合帕博利珠单抗治疗8个周期或医生选择的治疗。研究的主要终点是IDFS，次要终点包括OS、DDFS、无复发生存期、治疗中出现的不良事件和临床实验室异常的发生率以及生活质量恶化时间[13]。

一项III期、随机、开放标签研究（NCT06393374），旨在比较SKB264联合帕博利珠单抗与医生选择的治疗在接受新辅助治疗后未达到pCR的早期TNBC患者中的疗效和安全性。研究的主要终点是IDFS，次要终点包括OS、远处无复发生存期等[14]。

期待这些研究早日公布结果，未来有望为早期乳腺癌的治疗提供更加多样化的选择，从而进一步提高早期乳腺癌患者的治愈率。

图6. TROP2 ADC在早期乳腺癌治疗领域III期临床研究汇总

总结

随着ADC药物在肿瘤领域的飞速发展，TROP2 ADC已成为乳腺癌治疗领域中备受瞩目的前沿研究方向。目前，TROP2 ADC药物在早期乳腺癌治疗领域展现出了显著的潜力，有望为患者提供更多新型的治疗选择。期待早日公布更多振奋人心的研究进展，为早期乳腺癌患者开拓更为广阔的治疗策略，创造更多治愈可能！

专家简介

范蕾 博士

复旦大学附属肿瘤医院

乳腺外科 副主任医师 硕导

复旦大学肿瘤学博士，硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 副主任医师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委委员

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委委员

上海女医师协会乳腺专业委员会副主委

上海市医学会肿瘤靶分子分会青委副主委

中国抗癌协会国际医疗交流分会委员

上海市抗癌协会乳腺癌专委会委员

上海市医学会心身医学专委会委员

上海女医师协会科普委员会委员

哈佛大学医学院麻省总医院肿瘤中心Fellow

主持及参与国家级及上海市级基金多项

SCI收录第一及通讯作者文章30余篇，收录于《柳叶刀肿瘤》《JAMA Oncol》等

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